遗传性耳聋胚胎植入前遗传学检测的研究及临床应用进展

遗传性耳聋一级预防的手段包括胚胎植入前遗传学检测(PGT)。目前,遗传性耳聋PGT使用全基因组扩增技术扩增滋养外胚层细胞中的遗传物质,通过微阵列比较基因组杂交(aCGH)技术、微阵列单核苷酸多态性(SNP-array)和二代测序技术进行非整倍体的检测,并结合连锁分析确定是否存在致病性耳聋基因突变。近年来随着无创筛查技术的发展,利用胚胎培养液的组学和游离DNA检测来对胚胎的质量、发育潜能及非整倍体的评估方法出现。本文主要对PGT在遗传性耳聋防控领域的技术流程、临床应用和无创筛查等方面进行综述。

听神经病患者耳蜗电图特征及其定位诊断价值

听神经病是一种听觉处理障碍性疾病。不同病变部位对于听觉功能的影响存在异质性,导致了患者表型、预后存在差异。对于部分病因明确的患者,可推测其病变部位,但对于病因未明的患者,电生理检查,尤其是耳蜗电图似乎成为判断病变部位的重要手段。本文就国内外报道的听神经病患者耳蜗电图特征予以综述,并探讨其在定位分型、精细诊断中的作用。

听神经病患者畸变产物耳声发射在自然病程中的变化研究

目的:探究听神经病(auditory neuropathy,AN)患者畸变产物耳声发射(DPOAE)的特征,分析影响DPOAE各频率引出率、各耳引出率以及自然病程中首末诊引出率变化的因素。方法:研究对象来自于听神经病临床诊断和干预多中心研究(注册号:ChiCTR2100050125),AN诊断标准依照2022年中国听神经病临床实践指南。筛选行2次及以上DPOAE测试的双侧AN患者,按照发现年龄分为婴幼儿组(≤3岁)和非婴幼儿组(>3岁),分析入组患者DPOAE各频率引出率、各耳引出率以及自然病程中引出率变化的趋势,并探索其相关影响因素。采用SPSS 26.0软件进行数据处理和分析。结果:共纳入165例(330耳)AN患者,总体DPOAE首诊各耳引出率为77.0%±29.4%,末诊各耳引出率为65.1%±35.2%,其中171耳(51.8%)引出率降低。婴幼儿组共49例(98耳),其中男28例、女性21例,发现年龄0~3岁,中位数0.7岁;DPOAE首诊各耳引出率为57.9%±35.5%,末诊各耳引出率为32.4%±32.1%,69耳(70.4%)引出率降低。非婴幼儿组共116例(232耳),其中男59例、女57例,发现年龄3.9~40岁,中位数14岁;DPOAE首诊各耳引出率为84.6%±23.4%,末诊各耳引出率为78.3%±27.1%,102耳(44.0%)引出率降低。经多分类无序logistic回归分析,发现年龄与DPOAE变化率具有相关性(B=-0.224,OR=0.799,P<0.001)。结论:AN患者DPOAE的引出率会随着病程的增加而降低甚至消失;婴幼儿AN患者DPOAE引出率低于非婴幼儿AN患者。随着病程进展,婴幼儿AN患者DPOAE引出率下降幅度高于非婴幼儿AN患者。故临床上应充分结合DPOAE和耳蜗微音器电位结果进行精准诊断,定期随访,了解其自然病程,给予个性化指导与帮助。

遗传与耳聋——从基因功能到基因治疗

本文回顾了遗传学的历史和发展,强调了基因在生物信息传递中的核心作用。同时详细介绍了遗传性耳聋的六个主要致病基因类别,包括机械电转导基因、转录调控基因、肌动蛋白细胞骨架基因、内耳离子稳态基因、能量和氧化还原稳态相关基因以及听神经病相关基因。文章还概述了基因治疗的最新进展,包括基因替代、基因沉默和基因编辑技术,特别是CRISPR-Cas9技术在治疗遗传性耳聋中的应用。

1例母源性ATP1A3基因变异所致CAPOS综合征临床特征报告

CAPOS综合征是由ATP1A3基因引起的常染色体显性遗传的神经系统疾病,现报告1例母源性ATP1A3基因变异所致CAPOS综合征的病例,本例患儿及其母亲均表现为发热后诱发,双耳重度以上的神经性耳聋、共济失调、腱反射消失、视力下降,母亲高足弓。经全外显子测序及线粒体基因检测证实为ATP1A3c.2452G>A(Glu818Lys)杂合变异致病。本文通过阐述病例的临床特点、诊疗经过及其与基因型的相关性,提高临床医师对CAPOS综合征的认识。

双侧突发性聋169例临床特征及疗效分析

目的分析双侧突发性聋(bilateral sudden sensorineural hearing loss,BSSHL)患者的临床特征及疗效。方法回顾性总结解放军总医院第一医学中心169例(338耳)BSSHL患者临床资料,对其人口学特征、发病诱因、伴随症状及伴发疾病、听力学特征、实验室检查结果进行统计描述,并对其疗效及影响因素、预后情况进行统计分析。结果50.9%(86/169)患者至少存在一种诱因,其中上呼吸道感染(23/169)、劳累(23/169)最为多见;伴随症状中耳鸣(150/169,88.8%)、眩晕(100/169,59.2%)较高,伴发疾病中高血压(49/169,29.0%)、糖尿病(23/169,13.6%)较为常见。听力损失类型多为全频受累,平坦型和全聋型占83.1%(281/338耳);听力损失程度以全聋型最多见(86/338耳),重度及以上占60.1%(203/338耳)。治疗总有效率仅29.0%,病程≤14 d、14 d<病程≤30 d患者有效率分别为39.5%和25.5%,病程>30 d者有效率为3.6%,差异有统计学意义(χ^(2)=13.776,P<0.01);不同类型的听力曲线治疗有效率差异有统计学意义(χ^(2)=14.782,P<0.01);比较28例BSSHL患者入院至出院和出院至随访的听力提高值,发现左-250 Hz、左-500 Hz、右-125 Hz、右-250 Hz、右-500 Hz处,两组听力提高值差异有统计学上意义(Z值分别为-2.495、-3.083、-3.970、-3.388、-3.264,P值均<0.05)。患者血清IgE升高比例远高于健康人群。结论BSSHL患者听力损失严重,更多患者伴耳鸣、眩晕,疗效欠佳,发病30 d内就诊疗效优于30 d后就诊;对低频范围内听力损失,住院治疗听力提高更显著;且BSSHL的发生可能存在免疫机制。

NADH的治疗潜力:线粒体功能障碍为特征的神经退行性疾病

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)是能量稳态所必需的氧化还原反应的关键辅酶,参与呼吸链电子传递。NADH和其氧化对应物NAD+被称为氧化还原对,可相互转化,控制多种生物过程,如钙稳态、突触可塑性、抗凋亡和基因表达。NAD+/NADH水平降低与线粒体功能障碍密切相关,而线粒体功能障碍在众多神经退行性病变的级联反应中发挥重要作用,如帕金森病和阿尔茨海默等神经退行性疾病。听神经病(auditory neuropathy, AN)作为神经退行性疾病的一种临床生物学标记,在OPA1、AIFM1等基因突变为病因的患者中也发现3线粒体功能障碍,但目前尚无有效的治疗方法。越来越多证据表明,内源性给予NAD+或其前体,可通过改善DNA修复损伤、线粒体功能来预防和延缓疾病进展。因此,本综述聚焦于NAD+/NADH的产生代谢途径、生物学功能,探讨了NADH对AN的治疗潜力以及可能的作用机制。

如何突破听神经病的诊治瓶颈

听神经病是一种累及听觉微环路功能的听觉障碍性疾病。自20世纪90年代发现了听神经病到21世纪以来的逐步破解听神经病,该病经历了从发现到渐入精准的发展历程。虽然,目前对听神经病的认识已逐步提升,但在临床工作中如何快速准确地发现和鉴别听神经病?如何综合评估听神经病?如何应用多层级手段定位分型听神经病?快速进展的基因药物给听神经病的治疗带来的新希望新动能如何?这些问题值得思考和交流。因此,本文从突破听神经病诊治瓶颈的角度,阐述了诊治听神经病的关键点和相关策略,展望了听神经病从不可治到可治的新突破。

平均纯音听阈正常或轻度听力损失听神经病患者的临床特征研究

目的:探究纯音测听气导平均听阈(pure-tone average,PTA)正常或轻度听力损失的听神经病(auditory neuropathy,AN)患者的临床特征及其听力变化规律。方法:研究对象来自听神经病临床诊断和干预多中心研究(注册号:ChiCTR2100050125),AN诊断标准依照2022年中国听神经病临床实践指南。筛选首诊纯音测听平均听阈(500、1000、2000、4000 Hz)正常或存在轻度听力损失的AN患者,分为纯音平均听阈正常组(PTA-Normal组,即PTA N组,平均听阈<20 dBHL)和轻度听力损失组(PTA-Mild hearing loss组,即PTA M组,平均听阈20~35 dBHL),观察记录患者的听力学特征、临床表现和伴随症状以及随访结果,采用GraphPad Prism 8及SPSS 20.0软件进行数据分析。结果:共纳入纯音平均听阈正常或轻度听力损失的AN患者75例(150耳),其中PTA N组19例(38耳),男12例、女7例,发病年龄(16.9±4.5)岁(均数±标准差,下同)、检测年龄为(22.1±5.8)岁;PTA M组共56例(112耳),男29例、女27例,发病年龄(16.2±7.9)岁、检测年龄(23.9±9.0)岁。两组患者首诊低频(125~500 Hz)平均听阈显著升高;86.0%(126/150)的患耳听性脑干反应(ABR)波形缺失;PTA N组言语识别率为71.8%±22.4%,PTA M组言语识别率为58.1%±29.3%;PTA N组耳蜗电图-SP/AP为0.98±0.47,PTA M组为1.07±0.63。75例AN患者中40例(53.3%)存在耳鸣,部分患者还伴有其他系统功能异常。29例患者完成随访,其中PTA N组10例,PTA M组19例。短期随访(<3年),29例患者听阈均未发生明显变化;随着病程延长(>3年),PTA N组趋向于低频听力先下降,而PTA M组则表现为高频听力先下降,PTA N组250 Hz与PTA M组4000 Hz听阈均显著升高。结论:纯音平均听阈正常或轻度听力损失的AN患者存在ABR、耳蜗电图、言语识别率等听力学检查结果异常,临床实践中应组合运用各项听力学检查对其进行综合评估;随着病程延长,这部分患者的听力逐渐下降,应动态评估其听力改变。

ACMG变异解读指南更新对听神经病患者OTOF基因变异致病性判定的影响

目的:对比2015年美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)和分子病理学会(Association for Molecular Pathology,AMP)发布的变异解读标准与指南(本文中简称2015 ACMG/AMP指南)与2018年临床基因组资源中心(Clinical Genome Resource,ClinGen)耳聋专病小组针对遗传性听力损失(hearing loss,HL)发布的变异解读指南专家规范(本文中简称2018HL专病指南)在评估听神经病患者OTOF基因变异致病性中的异同。方法:以38例OTOF基因变异听神经病患者作为研究对象(男23例、女15例,年龄范围0.3~25.9岁),经全基因组重测序、全外显子组测序或目标区域靶向(Panel)测序结合一代Sanger测序验证,38例听神经病患者均检出携带两个以上OTOF变异位点,共计59个候选位点,分别使用2015ACMG/AMP指南以及2018HL专病指南对其致病性进行判断。与2015年指南判断结果相比,2018年指南判断的致病性等级更强定义为升级,更弱定义为降级。采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。结果:2015 ACMG/AMP指南和2018 HL专病指南的变异分类一致率为72.9%(43/59)。致病性升级变异位点占13.6%(8/59),致病性降级变异位点占13.6%(8/59)。两指南致病性判定不一致主要集中在PVS1、PM3、PP2、PP3以及PP5等级证据的应用上。剪接变异、错义变异、框内插入/缺失以及同义变异致病性分布发生改变,其中剪接变异改变差异具有统计学意义(P=0.013)。结论:针对听神经病患者OTOF基因变异进行致病性判断时,2018HL专病指南与2015ACMG/AMP指南存在不一致,2018HL专病指南对证据进行删减及进一步细分,打破常规对于变异类型的固化思维,使得致病性分级更有迹可循,提高可信度。

GSDME基因剪切变异相关的迟发性非综合征型听力损失

目的:分析GSDME基因变异耳聋家系的遗传、听力学特点,探索其发病特点和致病机制,以期为患者提供遗传咨询及干预指导。方法:纳入来自中国聋病基因组计划项目的6个迟发性非综合征型听力损失家系,通过纯音测听、声导抗、言语识别率、听性脑干反应和畸变产物耳声发射等听力学检测评估患者听力水平,结合病史采集及体格检查分析先证者及其家系成员间的表型差异。应用二代测序检测先证者致病基因,并使用Sanger测序对家系其他成员进行变异位点验证,依据美国遗传学与基因组医学委员会指南进行致病性分析。同时,结合国内外GSDME研究进展,探讨可能的致聋机制。结果:在6个迟发性非综合征型听力损失家系中,共30例有听力损失表型,发病年龄10~50岁(27.88±9.74岁)。遗传学分析鉴定4个GSDME基因剪切变异,其中2个变异为新发现的变异,分别是c.991-7C>G和c.1183+1G>T,且c.991-7C>G是GSDME新发变异。另外2个变异为已报道的GSDME剪切变异,分别是c.991-1G>C和c.991-15_991-13del,且c.991-15_991-13del在3个家系中检出。基因型-表型相关分析发现携带c.991-7C>G和c.1183+1G>T变异的先证者均表现为高频下降为主的听力损失表型,相同变异的3个家系的先证者听力损失程度不一且听力损失的年下降率高于既往报道的0.94 dB HL/年。此外,随访发现6个家系内的先证者,有4例接受干预(66.67%),但干预效果不一。结论:本研究分析GSDME变异相关的6个迟发性非综合征型听力损失家系,共鉴定4个剪切变异,其中1个为国内外首个GSDME新发变异,听力学分析发现患者多在10岁后出现渐进性听力损失,且不同干预的效果存在差异。

听神经病患者中GJB2基因变异分布特征及相关性分析

目的:探究GJB2基因与听神经病之间的关系,为此类患者及家庭的遗传咨询提供参考。方法:对117例听神经病患者的基本信息、听力学资料(包括纯音测听、畸变耳声发射、听性脑干反应、耳蜗电图)、影像学资料、遗传学检测等数据进行收集,并筛选出携带GJB2基因变异的患者对其进行听神经病相关分析。结果:共计16例患者检出GJB2基因变异,变异位点致病性均为致病的或可能致病的,其中1例为GJB2[c.427C>T][c.358_360del]复合杂合变异,听力学表现为全聋,1例为GJB2[c.299_300delAT][c.35_36insG]复合杂合变异,听力学表现为重度听力损失,其余14例携带GJB2基因变异患者听力学表型均为典型听神经病。结论:本研究初步分析了GJB2基因与听神经病的相关性,并阐述了GJB2基因变异可能与听神经病表型相关的致病机制。

儿童轻中度感音神经性听力损失的遗传特征分析

目的:分析儿童轻中度感音神经性听力损失患者遗传因素及其表型特征。方法:纳入中国聋病基因组计划项目轻中度感音神经性听力损失患者及其父母。通过纯音测听、行为测听、听性稳态反应(ASSR)、听性脑干反应(ABR)阈值、畸变耳声发射(DPOAE)等听力学检测确定患者听力水平,并按2022年美国医学遗传学与基因组学会(ACMG)听力损失的临床实践指南进行听力分级评估。对先证者的外周静脉血进行全外显子组测序(WES)、耳聋基因Panel检测等基因检测方法,并对其父母行Sanger测序以验证变异位点。结果:纳入134例患者均为儿童期发病,听力学检查提示均为双侧对称性轻中度感音神经性听力损失。134例患者中,有听力损失家族史29例(21.6%),其余均为散发患者。66例(49.3%)有明确遗传致病基因。共计检出11种致病基因,其中GJB2基因致病34例(51.5%),STRC基因10例(15.1%),MPZL2基因6例(9.1%),USH2A基因5例(7.6%)。GJB2作为轻中度听力损失检出最常见的基因,其中c.109G>A纯合共检出16例(47.1%),其次为c.109G>A复合杂合9例(26.5%)。结论:本研究通过分析134例儿童轻中度感音神经性听力损失患者遗传学特征,发现其以隐性遗传为主,最常见的基因为GJB2,其次为STRC、MPZL2、USH2A等基因。为未来儿童轻中度听力损失的早期筛查及发现提供了重要遗传理论参考。

儿童听神经病的听力随访研究

目的:分析儿童期发病的听神经病(AN)患儿的听力学特征,总结其听力学特点和转归情况。方法:对58例(108耳)AN患儿进行复诊随访,随访1~10年。检测项目包括行为测听、鼓室图、畸变产物耳声发射(DPOAE)、听性脑干反应(ABR)及耳蜗微音电位(CM)、听觉稳态反应(ASSR)。结果:(1)所有频率的行为测听听阈均未见明显变化(P>0.05);(2)首诊复诊中鼓室图多为A或As型;(3)首诊和复诊DPOAE除750、1000 Hz引出率较低外,其余频率引出率较高,复诊全频引出率降低;(4)首诊中有7耳引出ABR及CM,复诊中有3耳引出ABR及CM;(5)复诊与首诊相比,除500 Hz外其余频率ASSR阈值差异均有统计学意义(P<0.01);(6)4000 Hz处行为测听听阈较ASSR阈值高,其余频率两者间无明显相关性(P>0.05)。结论:儿童期发病的AN患儿听力有变差趋势,DPOAE未引出且ABR未引出或严重异常者,需进行CM测试,避免误诊。应持续监测AN患儿听觉状态与言语交流能力,家长应在平时的生活中注意患儿的行为能力变化,做到定期复诊。

婴幼儿单侧听力损失的听力学特征分析

目的:探讨婴幼儿单侧听力损失的听力学特征及可能的病因。方法:在北京妇幼保健机构新生儿听力筛查未通过而上转到解放军总医院儿童听力诊断中心进行听力诊断,确诊为单侧听力损失的婴幼儿105例,采集临床资料,进行全套听力学检查,包括听性脑干反应、40 Hz听觉相关电位、多频稳态反应、畸变产物耳声发射、鼓室声导抗测试。结果:(1)105例患儿初诊时,轻度听力损失45例(42.86%),中度听力损失19例(18.10%),重度听力损失14例(13.33%),极重度听力损失27例(25.71%);其中,传导性/混合性听力损失65例(61.90%),感音神经性听力损失40例(38.10%)。(2)105例患儿中83例进行了随访复诊,最后正常24例,轻度听力损失15例,中度听力损失4例,重度听力损失12例,极重度听力损失26例,单耳转双耳听力下降2例。(3)从初诊到随访复诊,单侧轻度听力损失患儿听力变化最大,单侧中度听力损失次之,单侧重、极重度听力损失患儿例数基本无变化;单侧轻、中度的传导性听力损失患儿恢复正常或改善最多,感音神经性听力损失患儿听力变化的例数较少。结论:新生儿听力筛查未通过而后诊断为单侧听力损失的患儿,以轻、中度传导性听力损失和重、极重度感音神经性听力损失为主,随着年龄增长,轻、中度听力损失患儿听力逐渐改善,重、极重度感音神经性听力损失无变化。

儿童听力损失的遗传学研究进展

随着遗传学检测技术的不断进步及生物信息学的快速发展,儿童听力损失的遗传学研究及相关临床实践也取得了重大发展。本文对儿童听力损失的遗传学病因及相关诊断和筛查的研究进展进行综述,旨在为儿童听力损失的早期诊断与干预治疗等相关研究提供参考。

儿童听力损失诊治思考

随着基因组学研究的不断深入,影像学检测技术的不断提升,听力学技术的广泛应用,基因编辑技术的飞速发展,儿童听力损失的实践应用和临床研究也取得了重要的突破和进展。本文主要阐述儿童听力损失的重要概念、流行病学、听力筛查、听力学诊断、基因学应用、影像学评估及干预策略的现状和新进展,助力儿童听力损失的临床实践。

行为测听在儿童主观听力评估中的应用

目的:探究行为测听在儿童主观听力评估中的价值及影响因素。方法:回顾性分析2012年1月—2015年12月就诊的1944例(3888耳)儿童的行为测听(视觉强化或游戏测听)检查结果,将主观表现(“好”、“中等”、“差”、“未完成”)按年龄、听力水平进行分组比较,运用SPSS 27.0软件进行统计分析。结果:儿童主观表现“好”者2791耳(71.8%)、“中等”者411耳(10.6%)、“差”者309耳(7.9%)、“未完成”者377耳(9.7%)。在视觉强化测听中,儿童主观表现为“好”的比例随年龄增长逐步上升至2岁时达到高峰,2岁之后随年龄增长而下降;在游戏测听中,儿童主观表现为“好”的比例随着年龄增长逐步上升至4~5岁时达到高峰。“未完成”者主要为1~3岁儿童,原因为不合作148耳、哭闹95耳、拒戴耳机57耳、疲劳42耳、没兴趣20耳、不理解14耳、注意力分散1耳。结论:行为测听有助于评估儿童的主观听力,儿童主观表现整体较好。在临床工作中应结合低龄儿童的身心特点,采用或开发更加新颖而又有吸引力的测试材料及方法。

Antlet-Bixler综合征儿童的听力学表型1例并文献复习

Antlet-Bixler综合征是一种罕见的先天性多发畸形,本文报告1例,患儿临床表现为面中部发育不良、颅缝早闭、骨骼畸形,经全外显子测序证明POR基因复合杂合突变,诊断为Antlet-Bixler综合征。患儿听力学表现为感音神经性、传导性、混合性听力损失,类型复杂多变。本文根据病史结合相关文献对其临床听力学特征及遗传学病因等进行探讨。

突发性聋预后疗效判定标准研究

突发性聋是一种常见病、多发病。纵览国内外突发性聋诊治的疗效评估,各国在治疗疗效评估指标和标准方面各具特色,常用疗效判定的指标包括:(1)平均听阈;(2)受损频率听力提高的绝对值;(3)平均听阈提升的百分比;(4)言语识别率;(5)言语识别阈等。评估标准多以疗效分级或平均听阈的改善水平作为治疗有效的判定标准,缺乏统一标准,不利于全球突发性聋相关研究的同质化推进。本文系统回顾了多国突发性聋临床实践指南及质量较高的临床多中心研究中的疗效评估指标和标准,以便为我国突发性聋诊治效果评价改进提供参考。