内质网应激与心血管疾病的研究进展

内质网(ER)是真核细胞最主要的膜性结构,是细胞内重要生理过程发生的关键细胞器。在多种内外因素的作用下,ER的稳态受到破坏,导致蛋白质加工运输受阻,未折叠蛋白或错误折叠蛋白在ER腔内聚集,形成内质网应激(ERS),并触发未折叠蛋白反应(UPR)。适度的ERS通过UPR信号通路减少蛋白质合成、促进蛋白质降解、增加协助蛋白质折叠的分子伴侣,最终缓解ER压力。但是,如果ERS过强或持续时间过长,超过细胞的自身调节能力时,UPR可启动细胞凋亡,亦可导致疾病。大量研究表明,ERS与多种心血管疾病(CVD)的发生发展密切相关。该综述主要阐述UPR在几种常见CVD中的研究进展和靶向UPR作为CVD的潜在治疗方法。

淫羊藿苷预防模拟微重力大鼠骨丢失及氧化应激的作用

目的研究淫羊藿苷是否能够预防模拟微重力引起的大鼠骨丢失及氧化应激并探讨其作用机制,为开发源自中草药的预防太空微重力环境骨丢失药物奠定基础。方法2月龄Wistar雄性大鼠30只,随机分为对照组(CON)、尾吊组(HLS)和淫羊藿苷组(ICA)3组,每组10只。HLS组和ICA组均建立尾吊模型,其中ICA组灌服50 mg/kg淫羊藿苷,CON组和HLS组只给予等体积蒸馏水。给药28 d后处死所有大鼠,左侧股骨和腰椎置于Mirco-CT扫描仪中进行骨微结构分析和三维重建;通过大鼠腹主动脉抽取动脉血,分离血清后用ELISA法测定PINP、CTX-1、OPG、RANKL、8-iso-PGF2α、8-OHdG等的含量;提取右侧胫骨总蛋白,Western blotting法分析BMP2、COL-1、OSX、Runx2的表达水平;TBA法检测血清中的MDA含量,WST-1法检测血清中的SOD活力。结果(1)Mirco-CT扫描分析结果:与CON组相比,HLS组的骨小梁分布稀疏,而ICA组明显优于HLS组,与CON组接近。骨小梁参数量化情况为:与CON组相比,HLS组的BMD、BS/TV、BV/TV、Tb.N及Tb.Th均降低(P<0.05),而Tb.Sp升高(P<0.05)。ICA组的BMD、BS/TV、BV/TV、Tb.N及Tb.Th均显著高于HLS组(P<0.05),而Tb.Sp显著降低(P<0.05)。第4腰椎骨小梁及其量化结果与股骨一致。(2)血清骨代谢指标的变化情况:HLS组的骨形成指标PINP和OPG均显著低于CON组(P<0.05),而骨吸收指标CTX-1和RANKL均高于CON组(P<0.05);ICA组PINP、OPG含量均显著高于HLS组(P<0.05),CTX-1、RANKL含量均显著低于HLS组(P<0.05),其中PINP、OPG和CTX-1含量与CON组水平相近。(3)胫骨骨组织中HLS组的骨形成蛋白BMP2、Runx2、COL-1和OSX表达水平均低于CON组。ICA组BMP2、Runx2、COL-1、OSX表达水平均高于HLS组,其中Runx2和OSX表达水平与CON组相近。(4)氧化与抗氧化指标检测结果:与CON组相比,HLS组血清中8-iso-PGF2α、8-OHdG、MDA含量升高(P<0.05),SOD酶活力降低(P<0.05)。与HLS组相比,ICA组血清中8-iso-PGF2α、8-OHdG、MDA含量降低(P<0.05),SOD酶活力升高(P<0.05)。结论模拟微重力环境会引起骨密度下降,最大载荷下降,骨微结构退化,而淫羊藿苷能促进骨形成,抑制骨吸收,减轻体内氧化程度,提升抗氧化能力从而有效预防大鼠产生氧化应激反应导致骨丢失。

槲皮素对生长期小鼠峰值骨量和脏器病理学的影响

目的探究槲皮素对生长期小鼠峰值骨量和脏器病理学的影响。方法将40只SPF级C57雌性小鼠随机分为对照组(Control)、槲皮素低剂量组(Q-20)、槲皮素中剂量组(Q-40)和槲皮素高剂量组(Q-80)4组,每组各4只。Q-20组、Q-40组和Q-80组分别每天灌胃20、40和80 mg/kg槲皮素,Control组给予等体积蒸馏水。给药6周后取材,分别观察脏器系数、主要脏器病理学切片、骨组织病理学切片、分析Micro CT和蛋白质免疫印迹实验。结果槲皮素组主要的脏器系数与Control组相比,差异均无统计学意义(P>0.05);脏器病理学切片未发现明显的病变和毒副作用;骨组织脱钙切片Q-20组与Control组相比,脂肪细胞较少,骨小梁比较连贯和整齐;Q-20组、Q-40组和Q-80组的小鼠与Control组小鼠比较,数值在Tb.BMD、Tb.N、Tb.Th、Ct.BMD和Tb.BV/TV均有增加,但是Tb.Sp数值均有减少,差异均有统计学意义(P<0.05);Q-20组的OSX、COL-1、Runx-2与BMP-2的表达最为明显,差异有统计学意义(P<0.01)。结论槲皮素可能是通过增加骨密度、改善骨微结构、促进骨形成、从而提高峰值骨量,并且对脏器没有明显的副作用。

黄芪甲苷基于Nrf2/HO-1通路对模拟急进高原大鼠肝脏氧化应激损伤的保护性作用研究

目的:探讨缺氧不同时间对肝脏氧化应激水平的影响及肝肾功能发生的变化,研究黄芪甲苷基于Nrf2/HO-1通路对模拟急进高原大鼠肝脏的保护性作用。方法:建立模拟高原急性缺氧动物模型,56只SD大鼠随机分为对照组(Control),缺氧组(H),黄芪甲苷组(AS-IV+H),H组和AS-IV+H组进一步分为12 h,24 h和48 h亚组,每组8只,共7组。AS-IV+H组给予黄芪甲苷灌胃(80 mg/kg),1次/d,连续7d。将实验组大鼠放入低压氧舱(模拟海拔5000 m),到达预定时间后,分别检测大鼠血清肝肾功,肝组织中超氧化物歧化酶(SOD),丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的含量;蛋白印记法和荧光定量PCR分别检测肝脏组织中Nrf2、HO-1蛋白表达及其基因表达水平;肝组织的病理学表现通过HE染色观察。结果:与常氧环境的对照组比较,不同缺氧时间段的H组和AS-IV+H组肝肾功指标均高于对照组,且随缺氧时间的增加,呈现增高的趋势(P<0.05或P<0.01)。组织匀浆中抗氧化酶除MDA高于对照组外,其余抗氧化酶超氧SOD、GSH-PX水平均低于对照组(P<0.05或P<0.01)。肝组织中Nrf2、HO-1蛋白及mRNA表达随缺氧时间的延长而升高,在缺氧24h达到高峰,缺氧48h表达较缺氧24h有所下降,但在各时间段均高于对照组(P<0.05或P<0.01)。与同时间缺氧组比较,黄芪甲苷组肝肾功,SOD,GSH-PX均低于同时间缺氧,但MDA高于同时间缺氧组(P<0.05或P<0.01)。肝组织中Nrf2、HO-1蛋白及mRNA表达均高于同时间缺氧组(P<0.05或P<0.01)。HE染色显示缺氧组肝细胞水肿,黄芪甲苷组水肿减轻。结论:急进高原缺氧环境导致肝肾功能出现异常,肝脏组织发生相关的病理学改变,黄芪甲苷干预能提高高原低氧环境下肝脏对抗氧化应激损伤的能力,保护低氧环境下的肝肾功能,提高机体在高原低氧环境下的适应性能力。

槲皮素对微重力引起骨髓间充质干细胞衰老的影响研究

目的 研究槲皮素对微重力作用下建立的骨髓间充质干细胞衰老模型的影响。方法 用3D回转仪构造骨髓间充质干细胞衰老模型,给予细胞槲皮素后进行相关蛋白检测、氧化指标检测对药物抗衰老作用进行评估研究。结果 与对照组相比微重力组细胞的衰老相关蛋白p21、p16、p53、RB的表达显著性上升、细胞周期蛋白Cyclin D1、核纤层蛋白lamin B1表达显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。并且微重力组细胞线粒体膜电位明显下降(P<0.05),细胞ROS蓄积量明显上升(P<0.05),SOD含量明显下降(P<0.05),MDA含量明显上升(P<0.05)。相较于微重力组细胞,槲皮素组细胞的衰老相关蛋白p21、p16、p53、RB的表达显著性下降、细胞周期蛋白cyclin D1、核纤层蛋白lamin B1表达显著上升,差异具有统计学意义(P<0.05)。并且槲皮素组细胞线粒体膜电位明显上升(P<0.05),细胞ROS蓄积量明显下降(P<0.05),SOD含量明显上升(P<0.05),MDA含量明显下降(P<0.05)。结论 槲皮素可抗氧化、保护线粒体功能、保护细胞周期正常进行,从而延缓微重力导致的骨髓间充质干细胞衰老。

滤泡辅助性T淋巴细胞在自身免疫性肝炎中的作用机制

自身免疫性肝炎(AIH)是由自身免疫系统攻击肝细胞导致的慢性肝炎,随着病程的延长,可逐渐发展为肝硬化,甚至肝癌。尽管目前对于AIH的认识和治疗已取得很大进展,但其病因和发病机制仍不明确。T淋巴细胞在AIH的发生、发展过程中发挥至关重要的作用,本文聚焦于滤泡辅助性T淋巴细胞,阐述其在AIH机制中的研究进展,以期为AIH的临床治疗提供新的思路和策略。

异补骨脂素通过促进骨形成加快骨折愈合

目的 研究异补骨脂素(isopsoralen,ISO)对小鼠胫骨骨折愈合的影响及其作用机制。方法 取2月龄体质量为(20±2)g雄性C57BL/6小鼠50只,按随机数字表法分为模型(Model)组和异补骨脂素治疗(ISO)组,每组25只,ISO组灌服40 mg/kg的ISO,Model组灌服等体积生理盐水,每日1次。取服药第7、14、21、28天术侧胫骨,采用Micro-CT扫描骨折区域量化骨体积分数(bone volume/total volume,BV/TV),并通过HE染色观察骨折断端愈合及塑形情况。采用ELISA法检测服药14 d小鼠血清中骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)和Ⅰ型前胶原氨基端原肽(procollagen Type I N-terminal peptide,PINP)骨形成指标的变化情况。采用Western blot检测服药7、14 d小鼠胫骨骨痂组织中CollagenⅠ、Runx2、BMP2、OSX和VEGF蛋白的表达含量。通过血管灌注观察服药28 d后骨折区域骨痂微血管,量化分析血管体积分数及血管直径。采用免疫组织化学染色观察服药14 d后胫骨中VEGF表达情况。结果 HE染色结果显示,ISO组的愈合进程快于Model组。Micro-CT量化结果显示,服药7 d后ISO组的BV/TV高于Model组,但差异无统计学意义;14 d后ISO组的BV/TV明显高于Model组(P<0.05);21 d后ISO组的BV/TV明显低于Model组(P<0.05);28 d后ISO组的BV/TV明显低于Model组(P<0.05)。血清骨形成生化指标显示ISO组BALP和PINP含量均显著高于Model组(P<0.05)。骨组织蛋白表达检测结果显示,ISO组的CollagenⅠ、Runx2、BMP2、OSX和VEGF表达量均明显高于Model组(P<0.05)。血管造影结果示,ISO组血管体积分数明显高于Model组(P<0.05),ISO组血管直径明显高于Model组(P<0.05)。免疫组织化学染色结果显示ISO组VEGF表达量明显高于Model组(P<0.05)。结论 异补骨脂素可以提高成骨细胞活性,提高相关骨形成蛋白的表达量,加快造血组织进入来促进骨折愈合。

淫羊藿苷修复骨缺损及其作用机制研究

骨缺损治疗一直是困扰骨科的一大难题,由于骨的再生能力有限,大面积的骨缺损常无法自行愈合。淫羊藿苷(icariin,ICA)在骨形成方面的效果明显,淫羊藿含有的ICA是一种黄酮类化合物和活性化合物,具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重活性,并且可以通过多种生物材料进行局部递送,促进骨缺损修复,展现出良好的的骨诱导潜力。研究发现,ICA主要通过促进骨形成、软骨形成、血管生成、抑制骨吸收和抗炎作用修复骨缺损。本文就ICA修复骨缺损及其作用机制加以概述,以期为后续研究提供一定参考。

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达胃癌中的应用研究进展

胃癌(GC)是极具异质性和侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一,传统化疗药物及曲妥珠单抗等人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物在GC的治疗过程中仍然存在耐药性发生率高、毒副作用大、患者耐受差等缺点。因此,研发更为有效的抗GC药物势在必行。目前针对HER2的新型靶向药层出不穷,但在某些情况下无效或产生耐药,这与HER2在某些GC细胞中低表达有关,HER2低表达(HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-)约占全部类型的40%~60%,但在临床实践中,这类患者仍被报告为HER2阴性GC。因此准确检测HER2表达状态对于确定可能受益于曲妥珠单抗治疗的患者至关重要。抗体药物偶联物(ADC)的出现为HER2阳性GC提供了新的治疗选择,凭借其精准高效的抗肿瘤作用,有望在未来替代传统GC化学疗法。近期有研究发现ADC可能在HER2低表达GC中具有潜在抗肿瘤活性,相关临床研究正在评估其在HER2低表达GC治疗中的有效性和安全性。本文就靶向治疗时代ADC在HER2低表达GC患者中的应用和最新研究进展作一综述,并讨论HER2靶向ADC在应用和研发过程中面临的挑战。

近视的危险因素、并发症及预防性治疗的最新研究进展

随着全球近视患病率的增加,近视已成为全球极其关注的健康问题。近视的发展已被证明与环境因素、遗传因素、基因-环境相互作用及其他因素有关。另外,近视后期发展的病理后果,包括近视性黄斑病变、近视牵引性黄斑病变、脉络膜新生血管、后巩膜葡萄肿等,目前是不可逆性失明的常见原因。因此,有必要采取策略来降低近视的患病率和进展为高度近视的概率,虽然有一系列近视管理和控制策略可以治疗这种疾病,但很明显,了解延缓近视发作和减缓其进展的因素将是减缓其全球患病率迅速上升的关键。本文旨在总结近视的危险因素、并发症和预防性治疗。

褪黑素在糖尿病视网膜病变中的作用研究进展

糖尿病是全球常见的代谢性疾病,在长期的高糖刺激下易引起氧化损伤、炎症、自噬受损,使得血-视网膜屏障遭到破坏,继而发生糖尿病视网膜病变(DR)。褪黑素是一种主要由松果体分泌的激素,视网膜也可少量分泌。它除了具有抗氧化活性外,还具有抗炎、抗癌、免疫调节、调节自噬和神经保护作用。褪黑素在控制血糖方面有着良好作用,能够减轻高糖诱导的视网膜Müller细胞的氧化应激和细胞凋亡;褪黑素通过调节内皮祖细胞的自噬和miRNA的表达,从而保护线粒体,减少神经元损伤,发挥抗炎和抗癌作用,影响新生血管。本综述总结了褪黑素在DR中的作用,并且阐明了褪黑素调控DR的相关因素,为DR的治疗提供了新思路。

低氧敏感和低氧耐受型Wistar大鼠筛选及其G1代的低氧敏感性初探

目的将G0代普通型Wistar大鼠筛选并传代,分别得到低氧敏感型和低氧耐受型G1代大鼠,初步探讨G1代大鼠和普通型大鼠的低氧敏感性差异。方法取200只Wistar大鼠(雌雄各半)作为G0代,置于氧浓度控制系统中,记录G0代大鼠在3%氧气体积分数下从放入至濒死的时间(即耐低氧时间)。挑选耐低氧时间最短的30只大鼠(雌雄各半)进行交配传代,得到G1代低氧敏感型大鼠;挑选耐低氧时间最长的30只大鼠(雌雄各半)进行交配传代,得到G1代低氧耐受型大鼠。另取24只普通型Wistar大鼠随机分为空白对照组和模型对照组,每组12只(雌雄各半)。空白对照组大鼠置于常氧环境,模型对照组大鼠、G1代低氧敏感型大鼠(即G1敏感组)和G1代低氧耐受型大鼠(即G1耐受组)一同置入低压低氧实验舱(模拟海拔5000 m环境),12 h后检测或观察血气、血常规、血生化、病理切片和低氧相关基因等指标,比较4组动物的低氧敏感性差异。结果与G0代普通型大鼠相比,G1代耐受型大鼠的耐低氧时间显著延长(P<0.01)。相比于模型对照组,G1耐受组大鼠的氧饱和度(oxygen saturation,SatO2)显著升高(P<0.05);G1敏感组大鼠的白细胞计数(white blood cell,WBC)、中性粒细胞计数(neutrophil,NEUT)、血红蛋白浓度(hemoglobin,HGB)、红细胞比容(hematocrit,HCT)、红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)、血小板计数(platelet count,PLT)和肌酐(creatinine,Cr)水平显著升高(P<0.05或P<0.01),实际碳酸氢盐(actual bicarbonate,AB)含量显著降低(P<0.05),脑系数和肺系数显著升高(P<0.05)。此外,病理切片结果显示模型对照组、G1敏感组和G1耐受组大鼠的脑组织和肺组织均受到明显损伤,且3组大鼠脑组织中低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)和血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)基因的表达水平无显著差异(P>0.05)。结论相比普通型大鼠,G1代低氧敏感型/耐受型大鼠表现出良好的低氧敏感/耐受性状趋势,但仍需通过不断近交筛选传代来纯化并稳固性状。

幽门螺杆菌感染及根除影响肠道微生态紊乱相关机制的研究进展

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是引起急慢性胃肠病及胃肠外疾病常见的致病菌,根除H.pylori对治疗起到关键作用,H.pylori的全球感染率一直居高不下,且近年来由于H.pylori耐药等机制导致H.pylori根除效果欠佳,H.pylori感染及其根除过程还会影响肠道微生态的改变,其发生机制异常复杂,是目前医学领域研究的热点。本文对H.pylori感染和根除导致肠道微生态紊乱相关机制的最新文献进行归纳、总结,以期为临床抗H.pylori治疗过程中如何减少肠道菌群改变和失衡,进而提高H.pylori根除疗效,减少根除治疗引起的不良反应提供一定的理论依据。

1990-2019年中国炎症性肠病疾病负担及变化趋势分析

背景炎症性肠病近年来发病率高,具有病程迁延、疾病负担重等特点,但目前缺乏中国炎症性肠病疾病负担的数据,这可能会阻碍此疾病的医疗保健规划和资源分配。目的调查1990—2019年我国炎症性肠病疾病负担及变化趋势,分析年龄、性别和时期对炎症性肠病的影响。方法利用2019年全球疾病负担数据库,收集1990—2019年中国炎症性肠病发病率、死亡率和伤残调整寿命年(DALY)率数据;采用Joinpoint软件分析炎症性肠病的标化发病率、标化死亡率、标化DALY率变化趋势及特征,利用Excel 2019软件进行数据整理。结果1990—2019年我国炎症性肠病标化发病率从1.47/10万上升到3.01/10万,平均年度变化百分比(AAPC)为2.5%〔95%CI(2.4%,2.6%)〕,标化死亡率从0.86/10万下降到0.35/10万,AAPC为-1.6%〔95%CI(-3.8%,-3.4%)〕,标化DALY率从24.47/10万下降到16.31/10万,AAPC为-2.2%〔95%CI(-2.3%,-2.0%)〕,趋势变化均有统计学意义(P<0.05)。各年度男性标化发病率、死亡率高于女性,而标化DALY率在1995年之前女性高于男性,1995—2001年男性与女性基本一致,2001年之后男性高于女性。各年度各年龄段炎症性肠病标化发病率AAPC呈整体平稳上升趋势(P<0.05);各年龄段标化死亡率AAPC呈整体下降趋势,但是随着年龄的增大下降趋势变缓(P<0.05)。结论1990—2019年,我国炎症性肠病标化死亡率和标化DALY率呈下降趋势,标化发病率呈上升趋势。各年度男性标化发病率、死亡率均高于女性。高龄人群炎症性肠病疾病负担问题值得重点关注,鉴于中国庞大的人口基数和人口老龄化,炎症性肠病在中国的负担将是一个重大的公共卫生挑战。

阿仑膦酸钠对去卵巢小鼠骨质量及脏器病理学的影响

目的:探究阿仑膦酸钠对去卵巢小鼠骨质量和脏器病理学的影响。方法:将30只SPF级C57雌性小鼠随机分为3组,每组10只,分别为假手术组(Sham),去卵巢组(OVX)和去卵巢+阿仑膦酸钠组(ALN),ALN组每周阿仑磷酸钠400μg/kg皮下注射2次,Sham组和OVX组每周等体积的生理盐水皮下注射2次,给药12周后取材,分别观察脏器系数、主要脏器病理学切片、骨组织病理学切片、分析micro CT、L4椎体生物力学和血清生化指标。结果:Sham组子宫系数(0.0054±0.0007)显著高于OVX组(0.0026±0.0009)和ALN组(0.0025±0.0007)小鼠的子宫系数,差异具有统计学意义(P<0.05),主要脏器未发现明显的病变和毒副作用。骨组织脱钙切片ALN组与OVX组相比骨小梁结构致密,脂肪细胞较少。micro CT结果显示,ALN组的Tb.BMD、Tb.N、Tb.Th和Tb.BV/TV与OVX组相比,均有显著性增加,但Tb.Sp数值显著性减少,差异具有统计学意义(P<0.05)。L4椎体生物力学中ALN组的弹性模量(50.29±13.43)和最大载荷数(29.83±4.92)显著高于OVX组的弹性模量(14.77±3.12)和最大载荷数(11.57±3.18),差异具有统计学意义(P<0.05)。ALN组血清中骨形成指标OCN和PINP与OVX组相比都呈上升趋势,骨吸收指标TRACP-5b和CTX-I都呈下降趋势,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:阿仑膦酸钠可能是通过增加骨密度、改善骨微结构、提高骨强度、促进骨形成、抑制骨吸收从而提高骨质量,并且对脏器没有明显的毒副作用。

抗体药物偶联物在HER2阳性晚期胃癌中的应用进展和展望

胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性肿瘤,在全球范围内其发病率居第5位,死亡率居第3位。多数患者确诊时已处于进展期,预后极差。全身治疗是目前晚期胃癌最主要的治疗方式,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)是HER2阳性胃癌的重要治疗靶点。随着HER2靶向药物和治疗方式的不断优化,一些胃癌患者已从中获益。但是耐药发生率高、不良反应严重仍是限制HER2靶向药物应用的瓶颈。因此,开发新型抗肿瘤药物对改善HER2阳性胃癌患者的长期生存具有重要意义。抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)是一类新型、高效的抗肿瘤药物,由特异性靶向单克隆抗体、化学接头和小分子细胞毒性有效载荷组成,强大的治疗效果和适度的组织毒性是其主要优势。近年来,ADC在HER2阳性晚期胃癌的靶向治疗领域进展颇丰。首先,经过多年发展,包括DS-8201、RC48等在内的多种ADC已用于胃癌的二线及后线治疗。其次,随着ADC生物工程技术的进步,包括高药物抗体比例、可切割型连接子、能引发旁观者效应的毒性载荷等,使新型ADC能够在针对特定靶点肿瘤的治疗中发挥更为显著的治疗效果,其中一些ADC还具备多靶向性,能针对多个特异性靶点发挥抗癌功效。同时,ADC的研发已到达第三阶段,新一代ADC通过位点特异性偶联技术,其均质单一性更高,细胞毒性载荷更高效,精准度更高,非靶向毒性作用更低。此外,ADC和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)组成的“靶免联合”治疗可能是晚期胃癌一种有前景的治疗策略。本文就靶向治疗时代ADC在HER2阳性晚期胃癌患者中的应用和最新研究进展进行综述,并讨论ADC联合ICI在HER2阳性晚期胃癌中的治疗前景和治疗过程中面临的挑战。

异补骨脂素促进小鼠胫骨骨折愈合的研究

目的:探讨灌服不同剂量异补骨脂素(isopsoralen,ISO)对小鼠骨折及血管愈合的影响。方法:选取2月龄体质量为(20±2)g的雄性C57BL/6小鼠60只,采用随机数字表法分为4组:模型组(Model)、低剂量组(isopsoralenlow dose,ISO-L)、中剂量组(isopsoralen-medium dose,ISO-M)和高剂量组(isopsoralen-high dose,ISO-H),每组15只。建立右侧胫骨骨折模型。术后采用灌胃给药,ISO-L组、ISO-M组和ISO-H组分别灌服ISO的浓度为10、20和40 mg·kg^(-1),Model组灌服等体积生理盐水,每日1次,连续给药28d。每周称量体重1次。分别于第7、14、21、28天行X线检查,并采用改良后I.R.Garrett评分对骨痂生长情况进行评价。至28 d后取材,剥离主要脏器称重并计算脏器系数,进行脏器苏木素伊红染色(hematoxylin-eosin,HE)观察病理结构变化。采用微计算机断层扫描技术(Micro-CT)扫描骨折区域并进行三维重建得出效果图,量化骨体积分数(bone volume/total volume,BV/TV)。将脱钙后的胫骨进行石蜡包埋并切片,通过HE染色和番红固绿染色观察骨折断端愈合及塑形情况。通过血管灌注Microfil造影剂后取出右侧胫骨并脱钙,使用Micro-CT扫描骨折区域骨痂微血管,比较血管体积分数及血管直径。结果:给药28 d后,各组小鼠体质量及器官系数比较,差异无统计学意义(P>0.05),脏器HE染色未发现明显病理学改变。X线片和改良后I.R.Garrett评分结果显示,ISO-M组28 d评分高于Model组(P<0.05);ISO-H组第14、21、28天评分均高于其他3组(R0.05)。Micro-CT结果显示,ISO-M组腔内骨痂明显减少,低于Model组(P<0.05);ISO-H组骨痂大部分消退,BV/TV均低于其他3组(P<0.05)。HE染色及番红固绿染色结果显示ISO-H组骨折区域断端闭合,已出现连续板层骨,骨折愈合进程超过其他组。血管造影结果显示,ISO-H组和ISO-M组血管体积分数高于Model组和ISO-L组(P<0.05),ISOH组和ISO-M组血管直径高于Model组和ISO-L组(P<0.05)。结论:ISO在10~40 mg·kg^(-1)浓度范围内无明显毒副作用,可以改善骨微结构,促进骨痂微血管的生成,呈浓度依赖性加速小鼠骨折断端的愈合。

蛇床子素对大鼠信号通路AKT/eNOS/sGC/PKG及成骨细胞成熟分化的影响

目的研究蛇床子素(osthol)是否通过激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)/内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)/可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)/蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)信号通路促进大鼠颅骨成骨细胞(rat calvarial osteoblasts,ROBs)矿化成熟。方法检测蛇床子素处理ROBs后,成骨性转录因子RUNX2、OSX以及AKT/eNOS/sGC/PKG信号途径蛋白表达水平、免疫荧光法观察信号通路下游蛋白核易位;检测碱性磷酸酶(alkline phosphatase,ALP)活性;用AKT特异性抑制剂MK-2206阻断AKT功能后,检测MK-2206对AKT/eNOS/sGC/PKG信号途径活性及对ROBs矿化成熟的影响,进一步评估蛇床子素促进成骨细胞矿化成熟的潜在机制。结果蛇床子素处理ROBs后,成骨性转录因子RUNX2、OSX蛋白及AKT/eNOS/sGC/PKG信号通路蛋白表达量均增加,ALP活性上升;加入AKT抑制剂后,蛇床子素不再激活AKT/eNOS/sGC/PKG信号通路,阻断了蛇床子素促进ROBs的矿化成熟。结论蛇床子素可通过激活AKT/eNOS/sGC/PKG信号通路促进成骨细胞矿化成熟。

淫羊藿苷对模拟微重力环境大鼠骨丢失的防治作用

目的探讨淫羊藿苷对模拟微重力环境大鼠骨丢失的防治作用。方法取2月龄Wistar雄性大鼠30只,采用随机数字表法分为对照组、尾吊组、淫羊藿苷组,每组10只。尾吊组、淫羊藿苷组均建立尾吊模型,淫羊藿苷组给予淫羊藿苷50 mg/kg灌胃,对照组和尾吊组则给予等体积蒸馏水,每周称体质量1次。给药28 d后麻醉下腹主动脉采血处死大鼠,检测股骨骨密度并进行生物力学检测,观察并分析胫骨的HE染色结果,进行胫骨Mirco-CT检测,测定血清骨代谢生化指标。结果尾吊组和淫羊藿苷组大鼠体质量下降,但差异无统计学意义;淫羊藿苷组骨密度、骨生物力学参数较尾吊组均有所改善;淫羊藿苷组骨小梁形态、数量与厚度较尾吊组均有显著改善;淫羊藿苷组骨钙素(osteocalcin,OCN)水平较尾吊组明显增加,抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b,TRACP-5b)水平较尾吊组明显降低。结论淫羊藿苷对模拟微重力环境大鼠骨丢失具有良好的防治作用。

外泌体对骨组织细胞的影响及应用的研究进展

近年来外泌体作为细胞间通讯的媒介,为细胞间的信息交换提供了新的视角。来源于不同细胞的外泌体,如间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞及其前体被认为在骨重建过程中发挥关键作用。众多研究表明常见的骨代谢疾病如骨质疏松症、骨折和骨性关节炎等与外泌体有明显的相关性。双磷酸盐类药物干预、自体和同种异体植骨等治疗手段虽能起到不错的疗效,但可能会导致多种并发症以及不良反应,因此开发骨再生能力强、并发症发生率更低、更加精准的靶向新疗法是非常有意义的。本文对不同来源的外泌体对骨组织细胞的影响和相关骨代谢疾病治疗的应用进行综述,为开发新的骨再生治疗方法提供思路。