磁感应加温治疗恶性肿瘤的动物实验与临床研究进展

磁感应加温治疗是将磁热介质植入靶组织,置于交变磁场中产热达到治疗目的,因其热效应能杀灭局部肿瘤细胞,同时增强机体免疫功能。本文介绍了常用毫米级和微纳米级磁性介质,总结了肿瘤磁感应加温治疗的动物实验和临床试验,展望了磁感应加温治疗技术应用于恶性肿瘤的临床治疗前景。

基于倾向性评分匹配法比较培美曲塞或多西他赛联合顺铂治疗Ⅳ期肺腺癌的临床疗效

目的比较培美曲塞或多西他赛联合顺铂治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变状态未知的Ⅳ期肺腺癌的临床疗效。方法回顾性分析2011年1月至2015年12月贵州医科大学附属医院和贵州省肿瘤医院收治的147例Ⅳ期肺腺癌患者的临床资料。采用倾向性评分匹配法,均衡组间混杂因素后比较培美曲塞+顺铂化疗方案(PP组)与多西他赛+顺铂化疗方案(DP组)的疗效和安全性。结果倾向性评分匹配后,PP组与DP组的客观缓解率比较差异无统计学意义(60.0% vs 60.0%,χ~2<0.001,P>0.999),两组疾病控制率比较差异亦无统计学意义(86.7% vs 82.5%,χ~2=0.284,P=0.594);PP组中位OS优于DP组(17.0个月 vs 9.0个月,χ~2=4.411,P=0.036),中位PFS亦优于DP组(8.0个月 vs 5.0个月,χ~2=4.299,P=0.038);PP组死亡风险较DP组降低52.4%(HR=0.476,95%CI:0.282～0.805,P=0.006);Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少发生率低于DP组(28.9% vs 64.4%,χ~2=11.429,P=0.001)。结论在EGFR突变状态未知的Ⅳ期肺腺癌中,培美曲塞+顺铂化疗方案较多西他赛+顺铂化疗方案的临床疗效和预后更好。

重离子束联合免疫疗法治疗恶性肿瘤的基础研究进展

近年来重离子束因其放射物理学及生物学特性在恶性肿瘤放疗方面受到高度关注。重离子治疗已经在临床上取得了一定成果,局部肿瘤控制率高是其一大优势,但在多数恶性肿瘤治疗中转移病灶的控制仍然至关重要。常规放疗与免疫疗法联合应用的临床研究提示两者联合不仅可以控制原发病灶,还有可能减少或完全消除远处转移性病灶。而高能量线性传递射线尤其是重离子束在联合免疫治疗方面可能具有更强的潜力,故本文重点综述了重离子束调节抗肿瘤免疫效应及与免疫疗法联合应用的基础研究进展。

外周血中性粒细胞及血小板与淋巴细胞的比值与局部晚期鼻咽癌预后及疗效的相关性

目的探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)以及血小板与淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)对局部晚期鼻咽癌患者临床预后及疗效的预测价值。方法收集2015年7月—2016年12月贵州省肿瘤医院一项随机前瞻性临床试验的局部晚期鼻咽癌患者的临床资料。患者均行2周期TPF诱导化疗及顺铂同步放化疗。研究治疗前NLR、PLR与患者治疗疗效的关系。并探讨时辰组及常规组间疗效的差异。结果Ⅳa/b期患者NLR、PLR均值较Ⅲ期患者高(P=0.010);低PLR组治疗后转移淋巴结即刻疗效较高PLR组好(P=0.029),放疗结束3月后原发灶疗效及总体疗效较高PLR组好(P=0.012, P=0.027);高、低NLR及PLR组中常规组及时辰组的治疗后即刻疗效及放疗结束后3月疗效差异无统计学意义(P>0.05)。结论 NLR和PLR均与鼻咽癌临床分期有关,肿瘤分期越晚,NLR和PLR值越高。NLR对患者的近期疗效预测价值欠佳,PLR可能是局部晚期鼻咽癌患者近期疗效的预测指标,高PLR可能预示较差的近期疗效。

时间调节诱导化疗序贯洛铂同期放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌临床分析

目的观察时间调节诱导化疗联合调强放疗同期洛铂化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌的疗效及不良反应。方法 30例局部晚期头颈部鳞癌患者,采用时间调节TPF方案诱导化疗联合调强放疗同期洛铂化疗。结果中位随访23月。诱导化疗后的有效率的77%;同期放化疗结束后的有效率93%。1、2、3年的总生存率分别为83.3%、71.6%和65.1%,1、2、3年无进展生存率分别为83.3%、68.4%和62.2%,1、2、3年无局部复发生存率分别为89.4%、73.4%和66.8%,1、2、3无远处转移生存率分别为96.3%、86%和78.2%。诱导化疗的主要不良反应表现为:3~4级血小板降低1例,3~4级白细胞降低7例,3~4级中性粒细胞降低9例。同期放化疗的主要不良反应表现为:3~4级口腔黏膜炎4例,3~4级血小板降低17例,3~4级白细胞降低12例,3~4级中性粒细胞降低10例。结论 TPF时间调节诱导化疗联合调强放疗同期洛铂化疗对于局部晚期头颈部鳞癌的临床疗效较好,不良反应可耐受,但仍需扩大病例数长期随访观察。

原发肿瘤体积对IV期非小细胞肺癌生存影响--来自多中心Ⅱ期前瞻性临床研究结果再分析

目的探讨Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)原发肿瘤三维放疗的原发肿瘤体积对生存的影响。方法2002-2017年一项多中心前瞻性临床研究再分析入组患者428例,可生存分析423例。化疗以铂类为基础的二药联合方案,中位化疗4个周期,PTV分界值63 Gy,GTV分界值150 cm3。结果Cox模型预后分析发现女性、治疗后KPS评分、单器官转移、N0-N1期、腺癌、放疗≥63 Gy、4~6个周期化疗、近期有效、治疗后进展服用靶向药物、GTV体积<150 cm3是良好预后因素(P均<0.05)。根据不同化放疗方案分层分析发现GTV体积≥150 cm3全身化疗基础上联合原发肿瘤放疗剂量≥63 Gy生存优于放疗剂量<63 Gy (P<0.05)。结论Ⅳ期NSCLC患者GTV体积≥150 cm3,行4~6个周期化疗联合PTV放疗≥63 Gy和GTV体积<150 cm3,行1~3个周期化疗联合PTV放疗≥63 Gy也许延长Ⅳ期NSCLC患者总生存。

时钟基因Bmal1对鼻咽癌移植瘤放疗敏感性的影响

目的:探讨双向调控时钟基因Bmal1(brain and muscle arnt-like1)对鼻咽癌CNE1裸鼠移植瘤生长的影响及与放疗敏感性的关系。方法:采用慢病毒感染方法,构建Bmal1基因CNE1OE(过表达组)、CNE1OENC(过表达对照组)、CNE1sh3(低表达组)、CNE1shNC(低表达对照组)4株细胞,Western blot验证各组细胞Bmal1蛋白表达情况;4株细胞分别皮下注射相应的4组裸鼠,移植瘤生长后测量其体积;给予6-MeV电子线15 Gy照射裸鼠移植瘤,观察放疗后各组移植瘤体积变化情况。剥离移植瘤,RTPCR及Western blot分别检测Bmal1、P53、P21 mRNA及蛋白表达情况。结果:Western blot结果提示,与各自对照组对比,CNE1OE组Bmal1蛋白过表达,CNE1sh3组Bmal1蛋白低表达,表明细胞转染成功。成功构建裸鼠移植瘤模型,CNE1OE组裸鼠移植瘤体积明显小于CNE1OENC组,CNE1sh3组体积明显大于CNE1shNC组(P<0.05)。放疗后,CNE1OE、CNE1OENC、CNE1shNC组裸鼠移植瘤体积均缩小(P<0.05),其中CNE1OE组缩小最明显。CNE1sh3组放疗前后自身体积变化差异无统计学意义。Bmal1基因、P53及P21的mRNA及蛋白相对表达量在CNE1OE组明显高于CNE1OENC组(P<0.05),CNE1sh3组则明显低于CNE1shNC组(P<0.05)。结论:Bmal1基因过表达能抑制鼻咽癌CNE1裸鼠移植瘤生长,增强其放疗敏感性,可能与P53、P21蛋白上调相关;敲低则促进移植瘤生长,导致其辐射抗拒,可能与P53、P21蛋白下调相关。

趋化因子与肺癌

趋化因子与其相应的受体作用，广泛参与生物活动及病理过程。研究发现多种肿瘤细胞都过表达功能性的趋化因子。在肺癌中，趋化因子参与了其增殖、凋亡、侵袭和转移等过程。肺癌过表达的趋化因子及其受体，可作为明确的靶向目标进行针对性的抗肿瘤治疗。

Ⅳ期NSCLC化疗同期3 DRT前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究--临床因素对生存影响（PPRA-RTOG003）

目的：探讨临床因素对Ⅳ期NSCLC化疗同期原发肿瘤3DRT生存的影响。方法对2008—2012年一项前瞻性临床研究再分析入组203例，可评价临床因素178例。化疗为含铂两药方案，中位周期数为4（2～6个周期），原发肿瘤3DRT中位剂量60.3 Gy （36．0～76.5 Gy）。 Kaplan-Meier法计算OS并Logrank检验和单因素分析，Cox回归模型多因素分析。结果全组1、2、3年OS和中位生存期分别为56％、16％、10％和13个月（95％ CI为11．500～14.500）。单因素分析显示 PLT≤221×10^9／L、Neu≤5．2×10^9／L、WBC＜7×10^9／L、疗后KPS改善的OS显著延长（ P＝0.000、0.022、0.003、0.029），单器官转移、Hb≥120 g／L有延长OS趋势（P＝0.058、0.075）。多因素分析显示WBC＜7×10^9／L、PLT≤221×10^9／L及疗后KPS改善对OS有益（ P均＜0.05）。结论疗前WBC、PLT水平和疗后KPS是化疗同期3DRT Ⅳ期 NSCLC 的预后影响因素。临床试验注册 ClinicalTrials． Gov，注册号：ChiCTRTNC10001026。

治疗后生存状态变化对Ⅳ期非小细胞肺癌化疗同期三维放射治疗生存的影响

目的探讨Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)同期放化疗后生存状态(karnofsky performance status of posttreatment,KPSpost)变化对生存的影响及其相关因素。方法322例中纳入分析279例,病理学确诊的初治Ⅳ期NSCLC,其中男性198例、女性81例;鳞癌166例、腺癌87例、未分型22例;中位年龄58岁(22~80岁);完成化疗≥2个周期同期原发肿瘤剂量≥36Gy治疗。Kaplan-Meier法并Log-rank检验和Cox回归模型进行总生存(OS)的单因素和多因素分析,χ^2检验及Logistic回归分析探讨KPSpost的相关因素。结果KPSpost改善198例、降低81例。单因素及多因素分析均显示KPSpost改善,生存期延长。χ^2检验和logistic回归多因素分析均显示KPSpost改善与完成化疗4~6个周期同期原发肿瘤剂量≥63Gy、获得近期疗效呈正相关,与血小板不良反应、放射性食管炎分级呈负相关。结论Ⅳ期非小细胞肺癌同期放化疗KPSpost是OS的独立影响因子。化疗4~6个周期同期原发肿瘤剂量≥63Gy、近期疗效获益有利于KPSpost改善,3~4级的血小板不良反应和放射性食管炎显著降低KPSpost。

Ⅳ期NSCLC化疗同期3 DRT前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究--不同病理类型生存再分析（PPRA-RTOG003）

目的：研究不同病理类型Ⅳ期NSCLC化疗同期原发肿瘤胸部3 DRT的生存。方法对2008—2012年一项前瞻性临床研究再分析入组203例，可评价病理类型174例。鳞癌51例，非鳞癌123例。化疗以铂类为基础的两药联合方案，中位周期数4周期。原发肿瘤中位剂量63 Gy。Kaplan-Meier法计算OS并Logrank检验和单因素分析，Cox回归模型多因素分析。结果全组1、2、3年OS及中位生存期分别为56％、16％、9％及13个月。单因素分析显示鳞癌和非鳞癌在相同化疗周期、原发肿瘤剂量、器官转移状态、N分期、2周期化疗获益和近期疗效有效时的1、2、3年OS和中位生存期相近（所有P＞0.05）；T1—T2期非鳞癌1、2、3年OS及中位生存期优于鳞癌（ P＝0.000）。多因素分析显示不同病理类型、性别、年龄、化疗周期数对生存均无影响（所有P＞0.05），原发肿瘤剂量对生存有影响（ P＝0.007）。结论Ⅳ期NSCLC化疗同期原发肿瘤3DRT模式下不同病理类型对生存无影响，但 T1—T2非鳞癌患者 OS 可能延长。临床试验注册 ClinicalTrials． gov，注册号：ChiCTRTNC10001026。

同期放化疗对不同年龄Ⅳ期非小细胞肺癌生存影响——两项前瞻性研究再分析

目的探讨同期放化疗模式在不同年龄Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)中的生存和不良反应。方法回顾分析两项前瞻性研究的282例Ⅳ期NSCLC临床资料,其中完成≥2周期化疗同期胸部放疗剂量≥36 Gy;青年组(≤45岁)为44例、中年组(46~64岁)为161例、老年组(≥65岁)为77例。不同年龄组临床特征的差异应用χ^2检验,Kaplan-Meier法计算生存率并Logrank检验差异和分层分析,Cox模型多因素预后分析。结果老年病例中男性发病率比中年组和青年组更高。不同年龄组1、2、3、5年总生存(P=0.810);相同性别、病理类型、T分期、N分期、器官转移状态、相同化疗周期、原发肿瘤剂量及相似强度综合治疗模式、近期疗效等总生存均相近(P>0.05);不同年龄组治疗相关不良反应发生率相似。多因素分析显示不同年龄对生存无影响(P>0.05)。结论对可耐受同期放化疗综合治疗模式的不同年龄Ⅳ期NSCLC患者,可获得相似的生存利益且不良反应相近。

靶向治疗Ⅳ期非小细胞肺癌体积变化及放疗时机选择研究

目的探讨驱动基因敏感突变Ⅳ期非小细胞肺癌分子靶向治疗后肿瘤体积变化规律及开始放疗时机。方法采用前瞻性研究方法通过模拟定位CT结果分析治疗前后每隔10 d原发肿瘤体积变化。当前后两次体积变化≤5%或治疗90天后终止定位和体积测量并实施放疗,记录放疗急性不良反应,比较实施和模拟放疗计划的相关参数。结果30例中29例纳入分析(1例脱落),人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后原发肿瘤体积均缩小,但退缩率和速度不一致,至终止定位时最大缩小90%、最小缩小28%;治疗40 d内平均体积缩小明显,每间隔10 d的平均体积不同(P<0.001);40天后逐渐出现因原发肿瘤体积退缩率≤5%的病例,至90天仅1例体积退缩>5%,平均体积退缩速度减慢而趋于稳定,退缩率为49.15%~54.77%;70天平均体积略有增大后又缓慢缩小,每间隔10 d的平均体积相近(P>0.05)。终止定位后实施放疗病例的原发肿瘤可给予剂量为(69±7)Gy,发生2、3级急性放射性肺炎和放射性食管炎分别为2例和3例、1例和0例。按照实施放疗计划的技术、剂量参数分别设计EFGR-TKI治疗前和第40天的模拟放疗计划,全部显示实施计划显著优于EGFR-TKI治疗前模拟计划(P均<0.05),而与第40天模拟放疗计划之间相近(P>0.05)。结论EGFR-TKIs治疗后Ⅳ期非小细胞肺癌的原发肿瘤退缩率随时间推移逐渐减缓,40天内缩小最显著而后缓慢缩小,每一病例的肿瘤退缩速度不一致,治疗后40天开始放疗可能是获得提高剂量并控制放射损伤的最佳时机。

放射联合重组人血管内皮抑制素致心肌纤维化的作用机制

目的建立实验动物模型探索放射性心肌纤维化的作用机制,验证重组人血管内皮抑制素可通过TGF-β1、Smad2、Smad3信号通路加重放射性心肌纤维化的过程.方法60只SD成年雄性大鼠随机分为25 Gy照射组、内皮抑制素6mg/kg组、内皮抑制素12 mg/kg组、25 Gy照射+内皮抑制素6mg/kg组、25Gy照射+内皮抑制素12 mg/kg组和对照组,分别在干预后1、3个月每组随机处死5只大鼠取心肌组织完成HE染色了解病理学改变,Masson染色了解纤维化程度,qPCR及Western Blot检测TGF-β1、Smad2、Smad3、Collagen-Ⅰ基因及蛋白表达.结果干预后3个月,25 Gy照射组、25 Gy照射+内皮抑制素(6、12mg/kg)组与对照组比较Masson染色见胶原沉积明显增加,TGF-β1、Smad2、Smad3、Collagen-Ⅰ蛋白及基因表达增加.结论给予大鼠总物理剂量为25Gy的照射,可诱导放射性心肌纤维化的发生.TGF-β1、Smad2信号通路是介导放射联合重组人血管内皮抑制素致心肌纤维化损伤的共同信号通路.

大鼠放射性心脏损伤模型建立及其早期检测指标

目的探索SD大鼠心脏15Gy分3次照射所致放射性心脏损伤模型的建立及其早期检测指标变化,并分析联合重组人血管内皮抑制素(Endostar)的影响。方法75只SD成年雄性大鼠随机分为空白对照组(C组)、Endostar组(E组)、25Gy照射组(MHD25组)、15Gy照射组(MHD15组)、15Gy照射联合Endostar组(MHD15+E组),分别在干预后24、48h和15d取血测CK、CK-MB、LDH和CRP,在1、3、6个月行大鼠心脏超声心动图后每组随机处死5只大鼠取心肌组织行HE、Masson染色。双因素方差分析统计。结果与C组比较,6个月MHD15组出现心肌纤维化晚于MHD25组出现。各照射组在3个月后出现射血分数、缩短分数降低(P<0.05),且程度相似(P>0.05)。心肌酶及炎症因子各组间相近(P>0.05)。结论大鼠心脏15Gy分3次照射早期可造成心脏功能损伤,如射血分数、缩短时间降低,晚期可导致心肌纤维化,并比高剂量照射延迟出现。照射基础上联合Endostar对大鼠的放射性心肌损伤无明显影响。

电子射野影像系统在测量调强放疗三维剂量上的应用

目的∶采用三维γ分析与靶区平均剂量评估电子射野影像系统(elecronic portal imaging device,EPID)在测量调强放疗三维剂量上的应用特点。方法;首先在固体水模体中测试规则野和调强野,分析点剂量、平面γ通过率及靶区三维γ通过率的模型重建精度;再采用EPID测量80例鼻咽癌患者调强放射治疗(intrnsit mdlund raliahera-py,MRT),基于CT重建治疗前三维剂量,分析靶区三维γ通过率和平均剂量;最后抽取其中12例分析空腔修正对三维γ通过率和靶区剂量的影响。结果∶IMRT在固体水模体中三维剂量重建的等中心点剂量平均偏差为-1.09%±1.27%,二维平面γ通过率为99.38%,固体水模体计划靶区(planing turget volume,PTV)三维γ通过率为98.01%;基于CT重建80例鼻咽癌患者IMRT剂量分布,PTV的3%/3mm和5%/3mm三维γ通过率分别为89.71%±5.71%和96.36%±3.02%;其中12例患者PTVI与原发肿瘤靶区的三维γ通过率(3%/3mm)分别为91.20%±3.5%和87.70%±8.07%,经过空腔密度修正后通过率分别为%.80%±2.15%和97.90%±3.41%,修正前后有统计学差异(1=-7.214,P<0.001;=-4.263,P=0.001),修正前后重建平均剂量的偏差分别为0.70%±1.30%和0.60%±2.05%,差异无统计学意义(1=-1.910,P=0.083;1=1.083,P=0.30)。结论∶三维γ分析是三维剂量验证可靠的质控方法,修正空腔密度可提升靶区三维γ通过率,而对平均剂量影响小,分析评估靶区平均剂量对三维剂量验证具有临床应用价值。