中美欧药品监管机构去中心化临床试验指导原则比较研究

近年来,去中心化临床试验(DCT)受到了医药领域业内人士的广泛关注,并得到越来越多的应用。为了规范DCT的应用,中美欧药品监管机构均出台了相应的指导原则和建议文件。本文对比研究了相关指导原则和建议文件,总结了中美欧药品监管机构对DCT各元素的关注重点,分析了中美欧监管规定的异同,以期为我国开展高质量DCT提供借鉴。

利用人体生物标本进行研究的伦理思考——美国受试者保护“通用法则”的修改建议及启示

人体生物标本的利用对推动生物医学的进展有重大意义,与此同时,强大的电子数据库信息处理能力给个人信息的保密带来了挑战。对于利用人体生物标本的研究,如何在确保遵循伦理原则的基础上促进研究的顺利开展,是美国卫生与人类服务部在修改美国联邦法规——人体研究受试者保护"通用法则"过程中的重要考虑因素之一。其公布的"建议规则制定通知"提出:通过泛知情同意,强化对受试者自主权的尊重,几乎不再有免除知情同意的情况;对于研究风险仅仅涉及隐私保护,将在明确保证执行隐私法等保护措施的前提下,简化审查程序。围绕NPRM中提出的有关利用人体生物标本的研究的修改情况进行介绍,对NPRM中关于知情同意、豁免审查和排除审查的相关条款进行整理分析,在此基础上探讨对我国伦理审查工作的启发和借鉴。

加强药物安全领域中药物基因组学研究和应用的思考

药物安全是全世界的医疗系统共同面临的重大课题。防患于未然，实施个体化治疗是从根本上进行有效药品安全风险管理的基本理念。为了促进安全合理用药，各国相继建立了药物警戒系统，以期对药品不良反应（adverse drug reactions，ADR）有效监控。但是，迄今为止仍然缺乏有效手段预测ADR发生，难以从源头上实现对ADR的防控。

欧盟碳配额市场与原油市场的相关性研究

文章主要研究EUA期货市场与原油期货市场之间的相关性,选取2008年至2016年的欧洲气候交易所EUA期货日结算价和布伦特原油期货日结算价为样本,分析两个市场价格之间的长期均衡关系以及溢出效应。

应用响应曲面模型法研究丙泊酚与瑞芬太尼的最佳配伍剂量

目的:应用响应曲面模型法研究丙泊酚与瑞芬太尼合用抑制喉镜置入刺激的体动反应、循环反应及出现循环抑制副作用,评估两药相互作用方式和程度,并探索丙泊酚与瑞芬太尼最佳配伍剂量范围。方法:ASAⅠ-Ⅱ级患者70例,随机平行分组,选择一个预设的丙泊酚靶控输注浓度并维持丙泊酚靶浓度不变,阶梯式增加瑞芬太尼的靶浓度,评估喉镜置入刺激的体动反应、循环反应和循环抑制副作用。应用响应曲面模型分析丙泊酚与瑞芬太尼的药效学相互作用,构建最佳反应阈值范围。结果:响应曲面模型显示丙泊酚(≤9μg/mL)和瑞芬太尼(≤10 ng/mL)联合使用在抑制喉镜置入体动反应、循环反应和产生循环抑制副作用有明显协同作用,Imax分别为2.89、5.02和2.55。将不同药效学观察指标的响应曲面相结合,构建出最佳配伍剂量范围。结论:响应曲面模型可以定性并定量的研究丙泊酚与瑞芬太尼之间的药物相互作用,并创建最佳反应阈值范围。

用于药物警戒研究的自动化医疗保健数据库简介

上市后药品的安全性分析主要依赖于自发性不良事件／不良反应报告数据库，该数据库对成本要求和人员需要相对较低，能覆盖所有的患者人群，在药物上市后即开始发挥监测作用，能发现那些罕见且临床意义重要的药物毒性。但是该系统为被动性药物监测，漏报率高，不能准确计算发生率，而且报告的质量不一。

生物药在肿瘤治疗领域的临床研究进展

肿瘤治疗一直是药物研发的热点领域,而生物药在其中扮演了重要的角色。本文对生物药在肿瘤治疗领域的临床进展进行了综述,根据机制,将生物药分为靶向治疗和免疫治疗两大类,靶向治疗主要从单克隆抗体和抗体偶联药物两个方面展开,免疫治疗重点介绍检查点抑制剂和双特异性抗体。

单克隆抗体类生物制品关键质量属性

分析单克隆抗体(mAb)类生物制品关键质量属性(CQAs)及影响其杂质检测结果准确性、可靠性的因素。依据mAb类药物的特点及目标产品质量概况(QTPP)分析其关键质量属性。质量属性可分为关键的和非关键的:质量属性是否作为CQAs主要通过评价其超出可接受范围时对产品安全性和有效性的影响程度。mAb类药物CQAs包括等电点、单体、大小变异体、电荷变异体、N-糖基化修饰、唾液酸含量、生物学活性等。研究mAb类生物制品CQAs、分析其杂质检测结果准确可靠的影响因素对产品治疗控制和临床用药安全具有重要的价值。

浅谈药物警戒中的安全信号与信号管理

在探索药物安全性问题的过程中,各国政府、相关专业机构和制药企业均投入了大量时间、精力、资金来收集安全相关信息,包括从临床试验中收集的安全信息、上市后药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）报告、文献中个案报道和案例系列等。前期的种种投入,最初往往是围绕数据的采集而展开。

药事管理医学词典在自发性不良反应报告编码中的应用

药事管理医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）是在人用药物注册技术要求国际协调会议[International Conference on Harmonisation（ICH）of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse]主办下创建的国际医学术语集，是用于药品监管机构与制药企业管理药品上市前后的临床研究各阶段的标准医学术语集。MedDRA用于症状、体征、诊断、实验室检查、手术和诊疗常规、病史等医学用语的编码。

药物临床试验机构的管理原则与要素

药物临床试验机构的管理体系涉及医疗机构、药物临床试验机构办公室、临床专业科室和研究人员。医疗机构需建立药物临床试验的组织管理体系,相关职能部门依规对研究利益冲突、合同、财务、试验用药品、实验室、源文件、质量与培训等进行管理。药物临床试验机构办公室负责对临床试验项目的行政管理、质量管理、以及文件与信息管理。临床专业科室和研究人员应将受试者的权益、健康和安全作为临床试验的首要关注问题,遵循伦理委员会批准的方案开展研究。

药物性肝损伤的因果评价方法

肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官。随着全球新药的迅速市场化，患者接触新型化合物机会的增加，药物性肝损伤（Drug—induced Liver Injury，DILI）的发病呈上升趋势，在美国和北欧国家，DILI是急性肝衰竭的首要原因。目前，已发现近1000种药品与肝损伤相关，肝损伤已是导致药品撤市的最常见原因。

上市后药品风险管理策略的回顾与展望

药品安全不是＂零风险＂。药品风险的来源十分复杂。有的与药品本身特性相关,如血管紧张素转化酶抑制药导致咳嗽;有的则与药品本身不直接相关,如用药失误。或受限于临床试验的样本量不足、观察时间短、受试对象单一等缺点,

新药临床研发——安全性评价原则浅析

探索和验证新药的疗效和安全性是漫长、复杂、充满挑战的过程。在新药的研发中,对安全性的评价应贯穿试验项目的设计、数据分析和总结的过程中。新药安全性资料充分与否,已知/潜在风险与效益评价结果,以及未知安全性资料的总结,将在药品监管部门审评和批准一个新药的决定中起关键作用。药理学和毒理学研究是建立药物安全性认识的基础,包括动物毒理实验、药代药动学特性、剂量的探索、潜在药物相互作用、药物安全性的初步研究（包括肝肾功能不全患者的药效安全性研究）。

特殊人群的药物警戒

药物警戒的本质是识别，监测和有效地减少药品不良反应（ADR）。在对患者的健康评估中，药物不良反应已经成为重要的考虑因素。降低ADR的风险是卫生机构，制药企业和所有医务人员的职责和目标。要实现这一目标，首先需要对所有药物的药理学有一个充分的认识，其次需要识别出容易发生ADR的高危人群并对其进行有效的监测和积极的评估。本文将介绍发生ADR的高危人群，并探讨如何有效地减少这些特殊人群ADR的发生率。

浅谈药物自发不良反应报告率估计与低报的影响因素

药物警戒是有关发现、评估、理解和预防不良反应或任何其他药物相关问题的科学和活动,贯穿在产品生命周期的全过程中。药物不良反应（adversedrug reaction,ADR）相关信息不仅来自上市前的临床试验,还来自上市后的安全研究,以及自发不良反应报告。药物上市前临床试验中,受试时间及受试者的数量有限,患者年龄性别、既往病史。

几何分布产品不完全数据场合下的统计分析

几何分布是离散型寿命分布中最为重要的分布之一,许多产品的寿命(比如开关等)都可以用几何分布来描述。由于几何分布的无记忆性,它在可靠性理论与应用概率模型中有着非常重要的地位。目前,对关于几何分布在全样本场合、截尾样本场合以及加速寿命试验场合下参数的统计分析已经有了广泛的研究,并且有着重要的理论与应用价值。因此将不完全数据场合下的几何分布问题转化为指数分布问题,再利用指数分布的已有结果首次得到了几何分布在缺失数据场合和分组数据场合下参数的近似点估计,Monte-Carlo模拟算例结果令人满意,说明该方法是可行的。

药物警戒的起源、发展与展望

人们对药物效益和风险的认识,经历着由浅入深的发展过程。最初强调药品的有效性,但沙利度胺(反应停)等事件警示我们仅仅关注药物有效是不够的。这些事件引发了对药品安全性的关注和研究,许多国家政府为此修订相关注册的法律法规,由此全球开始关注药品上市前的安全性问题。然而此后异丙肾上腺素喷剂引起致命性心律失常、氨基比林引起粒细胞减少、氯碘羟喹引起急性脊髓视神经病变、己烯雌酚引起子代少女阴道癌、氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血等,警示我们即使在按法规要求进行了上市前安全性评价,对新药临床应用安全性有了基本认识的情况下,仍然存在着临床用药风险。人们逐渐认识到,不仅药品上市前要进行严格的安全性评价,对上市后的药品也应进行ADR监测。至此,各国开始实施ADR报告制度,这是人类对ADR认识的一次飞跃。我国自建立ADR监测制度后,ADR监测系统逐步健全完善,ADR报告数量逐年大幅上升,2008年报告数量达62.7万份,2009年达63.9万份。ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。而通过分析发现,收集的ADR报告中相当数量的报告并不属于ADR,特别是对近年来相继发生的"齐二药"、"欣弗"等药害事件,经客观、科学地分析,认定是由药品质量缺陷、假药以及不合理用药等所致,告诫我们必须在药物不良反应监测的同时强化药品安全性监管。随着医学模式的转变,20世纪80年代诞生一门对药品上市后监测有重要意义的新兴学科——药物流行病学(pharmacoepidemiology,PE)。药物流行病学是临床药理学与流行病学相互渗透而发展形成的一门交叉学科,是应用流行病学原理与方法,为社会提供更大范围人群的药物使用信息,并提供有关药物在人群应用的利弊分析,为药品上市后监测、上市药品再评价及临床合理用药提供决策依据。药物流行病学的形成,起源于药物警戒(pharmacovigilance,PV)的开展。1974年,法国科学家首次提出药物警戒这一概念。1992年,法国药物流行病学家Begaud正式给出药物警戒的明确释义:防止和监测药物不良反应的所有方法,不应仅仅限于针对上市后的药品,应该包括上市前的临床试验甚至于临床前试验研究阶段。药物警戒可以借用药物流行病学的方法,对不良反应进行归因和频度分析,药品管理机构可据此确定是否许可药品上市,并对上市后的安全性采取相应控制措施。2002年,WHO进一步完善了药物警戒的定义:药物警戒是与发现、评价、理解和防范不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关,而且还与社会学相关。药物警戒的范围已从一般化学药品扩展到生物制品、疫苗、血液制品、传统中草药及医疗器械等。2004药物警戒的概念被引进中国,并逐步得到宣传和重视。这印证了一个规律,即不良反应监测工作达到一个台阶后,药物警戒的概念和药品风险控制开始受到广泛关注,从单纯ADR监测到药物警戒是学科发展的必然,药品风险管理已成为我国药品监管的主要工作和发展方向。从《药物流行病学杂志》接收的药物安全性的稿件中,我们深深感觉到不少生产、流通领域的管理者、医疗机构的医务人员、药品监管的工作者、在校的医药学生迄今对药物警戒的概念认识仍较模糊。我国医疗卫生实践中,药物警戒实施力度仍显不足,迫切需要普及药物警戒的理论、方法和工作技能,因此,广泛开展药物警戒的教育培训,显得尤为迫切。在这样的背景下,《药物流行病学杂志》在辉瑞(中国)研发中心协助下,经过周密准备,决定开辟"讲座·药物警戒"专栏。专栏将系统地介绍、讲解药物警戒的概念、基础理论;药物警戒与药物流行病学的关系;药品风险管理的理论、原则和方法;药物警戒系统的建设;WHO和有关国家、组织关于药物警戒的规范、指南;国外药品安全工作经验等。以促进药品安全监督管理人员、药品生产流通和使用专业人员的思想转化,开阔视野,储备必备知识,培植和加强其药物风险管理的完整理念,帮助理解和实现药物警戒工作目标,促进合理用药,保护人民群众健康和生命安全。近期四川内江市发生儿童服用预防疟疾药物过量,导致群体性严重不良事件,更深切说明普及药物警戒理念、强化药物警戒措施的紧迫和重要。

跨国制药企业完成药品定期安全性更新报告的实践

药品定期安全性更新报告(Periodic Safety Update Report,PSUR)是制药企业定期向药品监管部门汇总某药品上市后某一时间段内全球安全性信息的一种报告形式,是药物警戒的重要工具。本文以跨国制药企业的实践经验为例,介绍PSUR的工作流程,包括项目启动、任务分配、资料收集、撰写、内部审批和提交等一系列步骤。PSUR的顺利完成有赖于公司内多部门协作、针对PSUR开发的实用系统工具和完备的药品安全监测系统。

试论我国开展药品安全主动监测的策略

完善的药品安全评价贯穿于药品整个生命周期，受限于观察人群、观察时间等因素，上市前临床试验对药品安全性的评价并不全面。据统计，所有获准上市的药品中，