泊沙康唑关键中间体的合成工艺研究

N′-(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基甲酰肼(1)为制备泊沙康唑的关键中间体。对化合物1的合成工艺进行了改进和优化。以L-乳酸为起始原料,与氯苄发生取代反应制得L-苄氧基丙酸,L-苄氧基丙酸与N-甲基-N-甲氧基亚磷酰胺(4)在微波催化下发生酰胺化反应,制得(S)-2-苄氧基-N-甲基-N-氧甲基丙酰胺(5),化合物5再与LiAlH_(4)发生还原反应,制得(S)-2苄氧基丙醛(6)。甲酸乙酯与水合肼反应制得甲酰肼后直接与化合物6发生成腙反应,制得(E,S)-N′-(2-(苄氧基)亚丙基)甲酰肼(7),化合物7再与乙基溴化镁发生格氏反应,即制得化合物1。对影响收率的微波功率、反应温度、反应时间、还原剂的量等因素进行了考察,结果表明在优化条件下总收率达到36.3%,产品纯度达到98.4%,ee值99.1%。化合物1及中间体的结构通过IR,^(1)H NMR和ESI-MS进行了确证。该工艺原料价廉,操作简单,反应条件温和,收率较高,适合工业化生产。