睾酮代谢的种属差异研究（英文）

目的研究睾酮在人及小鼠、大鼠、犬、兔、猪、豚鼠、牛、羊等实验动物肝微粒体代谢中的差异。方法睾酮分别于上述种属肝微粒体进行孵育,加入NADP Na、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等试剂启动体外P450酶反应。样品采用高效液相色谱紫外检测器及高分辨质谱进行分析。代谢轮廓用热图进行可视化,并用主成分分析进行差异研究。结果 6β-羟基化不是睾酮唯一的代谢途径。本研究在不同种属中共发现了18种睾酮的代谢产物。尽管6β-羟基化在不同种属中与睾酮的底物消除基本呈正相关,但该途径无法补偿其他途径造成的底物消除。豚鼠具有最强的睾酮代谢能力,而羊对睾酮的代谢能力最弱。小鼠、犬、兔肝微粒体中,睾酮的代谢轮廓与人最相似。结论 6β羟基化途径的定量不能用作所有物种CYP 3A活性评判的精准依据。如果药物证明由CYP 3A4进行代谢,在临床前期研究中,应结合药理学模型的需要,尽量采用小鼠、犬、兔作为动物模型,以保证药物体内暴露与人体实验尽量接近。