基于专病数据探讨20种儿童罕见病的临床特征

目的利用医院儿童罕见病数据库,挖掘和评估不同罕见病患儿的临床特征,为推动临床罕见病患儿的预防和诊疗提供依据。方法通过对医院罕见病数据库(一期)中的患儿的数据进行分析,时间范围为2011年5月16日至2023年1月29日。采用《国际疾病分类》(ICD-10)对挖掘到的病例数、性别、地域、年龄、基因检查、重复门诊和住院情况进行分类和统计。结果数据库共纳入3491例患儿,涵盖了20种罕见病,占罕见病目录的9.7%(20/207)。男性患者和女性患者的比例为1.30∶1(1975男性/1516女性)。其中,甲基丙二酸血症(1024例,占29.33%)、先天性肾上腺皮质增生症(944例,占27.04%)和苯丙酮尿症(191例,占5.47%)是排名前三的罕见病。基因检测数据纳入220份,占疾病总数量的6.30%。住院病例涵盖了16个省份,其中河南省的病例占比96.60%(1988/2058)。婴儿期罕见病占总病例数的42.36%(1479/3491)。多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征是重复住院罕见病中占比最高的,为24.24%(8/33),而卡尔曼综合征患儿的重复门诊率最高,为51.85%(14/27)。结论专病数据库20种儿童罕见病的患儿临床特征总结,为推动儿童罕见病的防控、检测和研究提供了参考依据。

GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱临床表型及基因型分析

目的探讨经二代测序确诊的GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱患儿的临床表型特征及基因变异特点。方法回顾性分析2019年2月至2022年11月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的5例以癫痫起病的癫痫失语疾病谱患儿的临床资料,采用二代测序方法对先证者进行全外显子基因组测序,证实5例均为GRIN2A基因变异患儿,并通过一代Sanger测序对家系成员进行验证以确认变异来源,对GRIN2A基因变异特点进行分析。结果5例确诊为GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱的患儿中,男女比例为4∶1,起病年龄范围为1.5~4.4岁。临床表型均有癫痫发作,4例有语言及智能发育落后;3例共患有注意力缺陷多动障碍;癫痫发作表现为局灶性发作或继发全面性发作;应用抗癫痫药物均得到有效控制。5例患儿中例1的基因变异源于父亲杂合变异,例2~5均为新发变异,分别为c.2107C>T(p.Gln703*)无义变异、c.2284G>A(p.Gly762Arg)错义变异、c.2197del(p.Ala733Glnfs*3)移码变异、c.2511G>A(p.Trp837*)无义变异、c.1651+1G>C剪切位点变异。经查阅文献,5例的基因变异位点均未见相关报道。结论癫痫失语疾病谱是一种起病复杂的癫痫综合征,不同基因变异位点可能有不同表型,发作形式以局灶性发作为主,部分可继发全面性发作,应用抗癫痫药物能够有效控制发作。GRIN2A基因变异为癫痫失语疾病谱的遗传学病因。

Cockayne综合征的临床及遗传学研究进展

Cockayne综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由DNA修复障碍而导致多系统退行性损害，主要表现为发育落后、生长迟缓、早衰、光敏感及小头畸形。Cockayne综合征的临床表型为一个连续而重叠的谱系，从重到轻依次为脑－眼－面－骨综合征（COFS）、Cockayne综合征Ⅱ型、Cockayne综合征Ⅰ型、Cockayne综合征Ⅲ型及紫外线敏感综合征；另外还有着色性干皮病－Cockayne综合征型。Cockayne综合征在细胞水平的表现为紫外线照射后DNA修复缺陷，已知主要致病基因为CSA（ERCC8）与CSB（ERCC6）。现拟就Cockayne综合征的临床及遗传学研究进展进行综述。

GALT基因复合杂合变异所致1例半乳糖血症患者的临床特点及遗传学分析

目的分析1例GALT基因变异所致的半乳糖血症患儿的临床及遗传学特点。方法以2019年11月20日就诊于郑州大学附属儿童医院的1例患儿作为研究对象。收集其临床资料,并对其进行全外显子组测序分析,对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果患儿表现为贫血、喂养困难、黄疸、肌张力低下、肝功能异常、凝血功能异常等。血氨基酸及酰基肉碱谱显示瓜氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、酪氨酸水平升高。尿有机酸分析显示苯乳酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、N-乙酰酪氨酸水平升高。基因检测显示患儿GALT基因存在c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(p.G124R)复合杂合变异,分别遗传自其表型正常的父母。前者为已报道的无义变异,依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断为可能致病性变异;后者为未见报道的错义变异,依据ACMG相关指南判断为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3_Moderate+PP4)。结论GALT基因c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(p.G124R)复合杂合变异可能是患儿半乳糖血症的遗传学病因。上述发现扩展了GALT基因的变异谱。对无明显诱因出现贫血、喂养困难、黄疸、肝功能异常和凝血功能异常等症状的患者,应尽早行血尿代谢筛查,结合基因检测进行确诊。

局部脑氧饱和度监测在PICU昏迷患儿预后评估中的价值

目的探讨局部脑氧饱和度(rSO_(2))监测在PICU中昏迷患儿预后评估中的价值。方法收集2019年1月至2021年9月入住河南省儿童医院PICU的昏迷患儿127例,根据格拉斯哥昏迷评分(GCS)将患儿分为轻度(13~15分)、中度(9~12分)、重度(3~8分)昏迷组。采用脑氧监测仪监测所有患儿治疗前及治疗第3、7、14天的rSO_(2);根据儿童出院前的脑功能分类评分(PCPC)评估患儿结局,分为痊愈组(1分)、残疾组(2~4分)和预后不良组(5~6分),采用多元线性回归及受试者工作特征曲线分析rSO_(2)与PCPC评分之间的相关性。结果轻度、中度、重度昏迷组治疗前的rSO_(2)分别为(78.06±3.21)%、(66.07±6.05)%、(52.87±6.49)%,差异有统计学意义(F=209.263,P<0.05)。治疗前的rSO_(2)与GCS评分呈正相关(r=0.806,P<0.05)。痊愈组、残疾组、预后不良组患儿治疗前及治疗第3、7、14天组间rSO_(2)比较差异均有统计学意义(P<0.05),其中痊愈组高于残疾组,残疾组高于预后不良组,且随着时间进展,3组患儿的rSO_(2)均呈升高趋势(P<0.05)。多元线性回归分析结果显示,治疗第7、14天的rSO_(2)是患儿预后的独立影响因素(OR-0.042,95%CI-0.082~0.003,P<0.05;OR-0.047,95%CI-0.094~0.000,P<0.05);受试者工作特征曲线分析结果显示,治疗第7天的rSO_(2)对昏迷患儿的预后预测价值相对较高,预测患儿预后脑功能异常和预后无清醒的曲线下面积分别为0.741和0.746。结论监测rSO_(2)对PICU昏迷患儿的脑功能预后具有预测价值,其中治疗第7天rSO_(2)的预后预测价值较高,可作为PICU昏迷患儿预后评估的参考指标。

45,X/46,XY伴隐匿性阴茎一例

患儿男,3岁4个月,以"阴茎外观短小3年"为代主诉入院。查体:身高94 cm(低于同龄儿童的第10百分位),体重15 kg(约为同龄儿童的25~50百分位),神志清,精神好,面部无多痣,后发际正常,口唇红润,咽无充血,无颈蹼,双肺呼吸音清,心音有力,律齐,腹平软,肝脾肋下未触及,肠鸣音正常。阴茎外观短小,包皮呈鸟嘴状,上翻包皮不能显露龟头,后推阴茎根皮肤可显露正常阴茎体,睾丸位于阴囊内,右侧约1 mL,左侧约0.5 mL,质地较软。

49,XXXYY克氏综合征一例

男,出生12天。生后无明显诱因出现"呼吸困难伴发绀",至当地保健院治疗数日后仍呼吸促、停氧不能,吃奶时氧饱和度下降,以"新生儿肺炎"转入我院NICU。患儿系G3P2,足月剖宫产,出生体重2.9 kg。查体:精神差,呼吸促,吃奶差,三凹征阳性,双肺呼吸音粗,可闻及密集细湿啰音。心音尚有力,律齐,心前区可闻及Ⅱ/6级杂音。双侧阴囊体积增大,四肢肌张力低,原始反射引出不全。彩超示双侧鞘膜积液,右侧睾丸位于腹股沟。父亲30岁,母亲32岁,系非近亲婚配,否认家族遗传病史,母亲孕期无服药史、无有毒物质接触史。细胞遗传学检查:经知情同意(伦理批准号:2019-K-015)按常规进行外周血淋巴细胞培养,制备染色体,G显带分析,镜下计数30个分裂相,患儿外周血染色体核型为49,XXXYY(图1)。父母双方染色体未见异常。

19号染色体臂间倒位三例

例1男,3个月19天,因运动发育迟缓就诊。患儿系G2P2,足月顺产,出生体重4.1 kg,哭声正常。查体:患儿竖头不稳,易歪向右侧,不会翻身,注视稍差,追视、追听差,手握拳、拇指内收,可逗笑,不认母亲,否认抽搐史。细胞遗传学检查:父母核型正常,患儿核型为46,XY,inv(19)(p11q12),见图1。家系调查:患儿父亲现38岁,母亲31岁,双方系非近亲婚配,其母孕期无有毒、有害物质接触史。患儿父母均签署了知情同意书,并经医院伦理委员会批准(2020-K-016)。

克氏综合征合并21三体综合征一例

患儿男,1岁7个月,因阴茎小、精神发育迟缓来我院就诊。查体:智力低下,反应迟钝,语言发育差。身高84 cm(约为同龄儿童的50~75百分位),体重11.8 kg(约为同龄儿童的25~50百分位)。头小而圆,鼻梁扁平,眼距宽,眼外眦上斜,未见断掌纹。外生殖器检查:男性外阴,阴茎短小,双侧阴囊发育欠佳,睾丸可触及,质地软。家系调查:现父亲28岁,从事文秘工作。母亲24岁,从事皮革工艺。否认家族遗传病史,双方系非近亲婚配,其母孕1产1。细胞遗传学检查:经其父母知情同意,抽取患儿外周血进行G带染色体核型分析,其染色体核型为48,XXY,+21[30](图1)。应用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测,每种探针分别计数100个细胞:其中采用CSPX/CSPY性染色体着丝粒探针(英国Cytocell公司),CSPX探针在100 %的细胞中显示2个绿色信号,CSPY探针在100%的细胞中显示1个红色信号,提示患儿性染色体为XXY(图2);采用GLP21号染色体位点特异性探针(英国Cytocell公司),GLP21探针在100%的细胞中显示3个红色信号,提示患儿可能为21三体综合征(图3)。患儿父母染色体核型均未见异常。

Alström综合征家系ALMS1基因变异分析

目的确定2个Alström综合征(ALMS)家系的致病基因变异。方法回顾性临床研究。2020年8月至2021年12月于河南省立眼科医院就诊的2个ALMS家系的2例患者(先证者)及其家系成员5名纳入研究。患者分别来自2个无血缘关系家系。详细询问病史和家族史,并行最佳矫正视力、屈光度、眼底彩色照相、色觉、光相干断层扫描(OCT)、全视野视网膜电图(ff-ERG)检查。采集受试者外周静脉血5 ml,提取全基因组DNA进行文库构建,采用聚合全外显子探针进行捕获。对于可疑的致病突变位点,通过Sanger进行验证,应用分析软件对突变位点进行生物信息学分析。结果家系1先证者,男,4岁。双眼自幼畏光伴视力低下。双眼红、绿色盲。双眼眼前节及眼底未见明显异常。OCT检查,双眼黄斑区椭圆体带及嵌合体带模糊、欠清晰。ff-ERG检查,双眼视锥系统功能严重受损,视杆系统功能轻度受损。家系2先证者,女,12岁。双眼自幼畏光伴视力低下。双眼红、绿色盲。双眼眼前节未见明显异常。双眼视网膜大量色素沉着,黄斑中心凹反光不清。OCT检查,双眼神经视网膜外层结构紊乱、变薄,累及黄斑中心凹,视网膜色素上皮粗糙。ff-ERG检查,双眼视锥、视杆系统功能均严重受损。基因检测结果显示,家系1先证者ALMS1基因存在c.468dupT(M1)移码变异和c.10819C>T(M2)无义变异,均为新发变异。家系2先证者ALMS1基因存在c.2296_2299del(M3)、c.10831_10832del(M4)移码变异。生物信息学分析结果显示,M1、M3变异为可能致病的变异;M2、M4变异为致病的变异。结论ALMS1基因M1、M2和M3、M4分别可能是家系1和家系2的致病基因变异;M1、M2为新发突变位点。

单核苷酸多态性微阵列芯片分析检测1例6号染色体父源性单亲二体新生儿短暂性糖尿病

目的 对1例短暂性糖尿病新生儿进行单核苷酸多态性微阵列芯片分析,探讨其6号染色体变异情况。方法采集1例短暂性糖尿病新生儿(先证者)及其父母外周血,提取基因组DNA,对6号染色体进行单核苷酸多态性微阵列芯片分析。应用UPD-Tool软件分析先证者6号染色体的纯合状态及与父母基因型相同的比例,进行亲缘鉴定和6号染色体父源性单亲二体来源区分。结果 先证者父母6号染色体均未发生变异,先证者为arr(6)X2 hmz pat;UPD-Tool分析结果提示,先证者6号染色体为父源性单亲二体。结论 6号染色体父源性单亲二体是该例新生儿短暂性糖尿病的致病原因。