免疫检查点抑制剂与其他方法联合治疗肿瘤的研究进展

近年来,以抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂在临床肿瘤治疗中广泛应用。然而,该免疫疗法单独应用有效率较低。为提高疗效,多项研究尝试将其与其他肿瘤治疗药物/方法联合应用。该文主要讨论免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗、溶瘤病毒、细胞治疗及小分子靶向药物治疗的进展及思考。

肿瘤免疫检查点抑制剂联合过继性细胞免疫治疗研究进展

免疫检查点抑制剂的应用为肿瘤临床治疗提供了新方法,然而,仍有大量患者难以从免疫检查点抑制剂治疗中获益。在免疫检查点抑制剂的基础上探索新的联合治疗方案是当前肿瘤治疗的一大热点,其中,过继性细胞免疫治疗是联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的重要选择。本文对肿瘤免疫检查点抑制剂联合过继性细胞免疫治疗的最新研究进展进行综述。

CAR-T细胞肿瘤治疗中若干问题的思考

嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法在血液恶性肿瘤患者(尤其是CD19阳性患者)中取得了较好的临床效果,被认为是近几年肿瘤治疗的重大进步,引起了研究者对开发CAR-T细胞治疗肿瘤的强烈兴趣。但是CAR-T细胞肿瘤治疗过程中也存在一些问题,如部分患者由于需要等待较长的CAR-T细胞培养时间,从而失去治疗机会;CAR-T细胞治疗过程中一些特有的不良反应甚至危及患者生命,CAR-T细胞治疗对实体瘤的疗效不尽人意,即使是对血液恶性肿瘤来说部分患者也终究会复发导致治疗失败;因此探索提高CAR-T细胞疗效的方法、及时发现CAR-T细胞治疗的不良反应并给予适当处理、扩大CAR-T细胞治疗的可能获益人群是目前CAR-T细胞治疗研究需要解决的问题。本文对目前CAR-T细胞治疗存在的一些问题进行归纳,包括通用型CAR-T细胞的前景、双靶点CAR-T细胞和CAR-T细胞在血液肿瘤治疗中的地位及作用、提高CAR-T细胞治疗疗效的策略以及CAR-T细胞特有的不良反应等进行阐述,为CAR-T细胞肿瘤治疗的基础研究和临床应用提供借鉴。

正念减压训练与分阶段回授法在肾癌免疫治疗患者中的应用

目的探讨正念减压训练与分阶段回授法在肾癌免疫治疗患者中的应用效果。方法80例肾癌免疫治疗患者随机分为两组各40例,对照组采用分阶段回授健康教育,观察组采用正念减压训练+分阶段回授健康教育,比较两组的自我感受负担、心理韧性及压力。结果干预后,观察组的SPBS评分、CPSS量表各项评分均显著低于对照组,心理韧性评分显著高于对照组(P<0.05)。结论正念减压训练联合分阶段回授法可减轻肾癌免疫治疗患者的自我感受负担及压力,增强其心理韧性。

个体化呼吸康复治疗对食管癌术后合并肺炎患者呼吸功能及生活质量的影响

目的探讨个体化呼吸康复治疗在食管癌术后合并肺炎患者中的应用。方法选取2020年2月至2022年2月于本院收治的食管癌术后合并肺炎患者82例,采取随机数表法分为对照组和观察组,每组各41例。对照组采取常规治疗,观察组在常规治疗基础上采用个体化呼吸康复治疗,两组均持续干预1周。比较两组呼吸功能、术后康复情况和生活质量。结果观察组干预后,动脉二氧化碳分压(PaCO_(2))低于对照组,血氧饱和度(SaO_(2))、动脉血氧分压(PaO_(2))、用力肺活量(FVC)、呼气峰流速(PEF)和每分钟最大通气量(MVV)均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组胸管留置时间和住院时间均短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组护理后生活质量测定量表简表(QOL-BREF)中生理、社会等维度评分均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论个体化呼吸康复治疗能够改善食管癌术后合并肺炎患者呼吸功能,加快患者术后康复,提高生活质量。

细胞因子风暴综合征和细胞因子释放综合征的研究进展

细胞因子风暴(cytokine storm,CS)是一种累及全身的系统性炎症反应,可由多种诱因导致,由其发展的疾病包括细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome,CSS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。其中CSS与感染和自身免疫性疾病等有关,而CRS与肿瘤免疫治疗的不良反应有关。目前医学工作中,对CSS和CRS认识不足,两者概念极易混淆。随着肿瘤免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗的广泛应用,CRS在临床上越来越常见。因此,迫切需要提高对CSS和CRS的正确诊断和认识,有助于对其临床和基础研究提供进一步的帮助。本文分别介绍了CSS和CRS各自的发展历史、分类及发生机制等,旨在为CSS和CRS的诊断、鉴别诊断、预防和治疗提供帮助。

临床护士反思性实践对用药安全能力的影响研究

目的探讨临床护士反思性实践对其用药安全能力的影响,为护士安全用药能力培养提供依据。方法本研究为横断面研究,采用便利抽样法,于2022年选取郑州市5所三级甲等医院的临床护士为研究对象,分别采用一般资料问卷、中文版反思性实践问卷、中文版用药安全能力量表对其调查。结果回收有效问卷1127份,有效回收率为87.16%。护士反思性实践量表总分为(128.97±16.07)分,用药安全能力量表总分为(138.39±25.13)分;Pearson相关性分析显示,反思性实践与用药安全能力呈正相关(r=0.579,P<0.001);多重线性回归分析显示,反思性实践是临床护士用药安全能力的影响因素(β=0.577,P<0.001),可独立解释33.2%的变异(F=150.674,P<0.001)。结论反思性实践对临床护士用药安全能力有正向影响,可通过增进反思性实践提高临床护士的用药安全能力。

基于问题式学习健康教育对乳腺癌患者术后心理状态、病耻感及生活质量的影响

目的探讨基于问题式学习(PBL)健康教育对乳腺癌患者术后心理状态、病耻感及生活质量的影响。方法根据干预方式的不同将124例乳腺癌患者分为观察组(n=63)和对照组(n=61),对照组患者给予常规健康教育,观察组患者给予PBL健康教育。比较两组患者的心理状态[医院焦虑抑郁量表(HADS)]、病耻感(病耻感感受问卷)、生活质量[乳腺癌患者生活质量测定量表(FACT-B)]、护理满意度。结果干预后,两组患者HADS量表焦虑和抑郁评分均低于本组干预前,且观察组HADS量表焦虑和抑郁评分均低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。干预后,两组患者病耻感感受问卷各维度评分均低于本组干预前,且观察组患者病耻感感受问卷各维度评分均低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。干预后,两组患者FACT-B量表评分均高于本组干预前,且观察组患者FACT-B量表评分高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。观察组患者的总满意度为98.41%,明显高于对照组患者的80.33%,差异有统计学意义(P﹤0.01)。两组患者并发症总发生率比较,差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论PBL健康教育可明显改善乳腺癌患者术后的焦虑抑郁情绪,减轻病耻感,提高生活质量和护理满意度。

地佐辛静脉麻醉在腹腔镜下胃癌手术患者中的应用效果及安全性

目的探讨地佐辛静脉麻醉在腹腔镜下胃癌手术患者中的应用效果及安全性。方法根据手术麻醉用药方案的不同将116例腹腔镜下胃癌手术患者分为常规组和观察组,每组58例,常规组患者采用常规麻醉,观察组患者在常规麻醉的基础上于手术结束前30 min静脉注射地佐辛。比较麻醉诱导前5 min(T_(0))、术毕(T_(1))、拔管即刻(T_(2))、拔管后10 min(T_(3))、拔管后30 min(T_(4))两组患者的生命体征指标(心率、收缩压、舒张压),比较术后即刻及术后12、24、48 h两组患者的疼痛程度[视觉模拟评分法(VAS)]、认知功能[简易精神状态量表(MMSE)],比较术前1天、术后1天两组患者的应激反应指标[血清皮质醇(Cor)、丙二醛(MDA)、肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)],比较两组患者的苏醒质量(Ricker镇静-躁动评分、睁眼时间、拔管时间)、术后镇痛药物用量及不良反应发生率。结果T_(3)时刻,观察组患者的心率明显低于常规组(P﹤0.01);T_(2)、T_(3)时刻,观察组患者的收缩压、舒张压均低于常规组(P﹤0.05)。术后即刻及术后12、24、48 h,观察组患者的VAS评分均低于常规组,术后即刻及术后12、24 h,观察组患者的MMSE评分均高于常规组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。术后,两组患者的Cor、MDA、E、NE水平均高于本组术前,观察组患者的Cor、MDA、E、NE水平均低于常规组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。两组患者睁眼时间、拔管时间比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05);观察组患者Ricker镇静-躁动评分明显低于常规组,术后舒芬太尼用量明显少于常规组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。两组患者的不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论地佐辛静脉麻醉能够维持腹腔镜下胃癌手术患者术中生命体征平稳,有效减轻患者术后苏醒期躁动,缓解术后疼痛,从而减轻术后应激反应,且用药安全。

早期积极心理干预对晚期肝癌患者癌因性疲乏及生活质量的影响

目的探讨早期积极心理干预对晚期肝癌患者癌因性疲乏及生活质量的影响。方法选取2020年10月至2021年10月我院收治的80例晚期肝癌患者,随机分为两组各40例。对照组采用常规护理,观察组采用早期积极心理干预。比较两组的癌因性疲乏及生活质量。结果干预后,两组的行为、情感、躯体、认知评分均低于干预前,且观察组均低于对照组(P<0.05)。干预后,两组的活动能力、日常生活、健康感受、家庭支持、生活感受评分均高于干预前,且观察组均高于对照组(P<0.05)。结论早期积极心理干预可减轻晚期肝癌患者的癌因性疲乏,改善患者的生活质量。

转移性肾细胞癌的免疫治疗进展

肾细胞癌(RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,而晚期RCC的预后较差。靶向治疗已成为转移性RCC的主要治疗手段,但治疗过程中不可避免出现耐药导致治疗失败。近年来免疫检查点抑制剂的出现,改善了晚期RCC患者的预后,在随机Ⅲ期临床研究中,不论是一线还是二线治疗免疫检查点抑制剂均取得了阳性结果,改变了晚期RCC的治疗格局,但应用免疫治疗仍然面临着一系列的临床问题,如免疫检查点抑制剂的不良反应及耐药,有无可靠的生物标志物指导晚期RCC免疫治疗等。本文就晚期RCC免疫治疗的临床研究进展以及潜在的生物标志物等方面作一综述。

基于监测、流行病学和最终结果数据库的食管癌患者早期死亡风险列线图的开发和验证

目的 基于监测、流行病学和最终结果数据库(SEER)开发和验证列线图,以预测食管癌的早期死亡风险。方法 基于SEER数据库收集2010年至2015年诊断的食管癌,通过X-tile分析获得最佳年龄阈值,通过多因素Logistic回归分析确定与早期死亡(食管癌诊断后存活≤3个月)相关的危险因素,危险因素被用来构建预测列线图,采用受试者工作特征(ROC)曲线进行模型的验证。结果 SEER数据库中符合入组标准的食管癌患者中,1 261例(15.5%)涉及全因早期死亡,1 133例(13.9%)涉及肿瘤特异性早期死亡。多因素Logistic回归分析显示,高龄(P均<0.001)、未婚(P均<0.001)、鳞癌(P均=0.001)、较高组织学分级(P均<0.001)、脑转移(P=0.009、P=0.012)、肝转移(P均<0.001)、骨转移(P均=0.001)、未放疗(P均=0.001)、未化疗(P均<0.001)是预测全因早期死亡和肿瘤特异性早期死亡的危险因素,肺转移(P=0.039)仅是预测全因早期死亡的危险因素。全因早期死亡和肿瘤特异性早期死亡列线图的曲线下面积分别为0.830(95%CI:0.826~0.851)和0.833(95%CI:0.823~0.848)。结论 本研究成功构建了基于SEER数据库预测食管癌患者早期死亡的列线图,这可能有助于临床医生筛查高危病例并实施适当治疗。

外周血淋巴细胞亚型预测晚期肺癌患者免疫相关不良反应的价值

目的观察晚期肺癌患者免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗前、后外周血淋巴细胞亚型变化,探讨其与免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的关系。方法34例晚期肺癌患者均接受ICIs治疗,包括程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抑制剂单药,化疗联合PD-1抑制剂或小分子抗血管生成药物联合PD-1抑制剂治疗。ICIs治疗前、第3个周期治疗前应用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚型,包括Treg细胞、B细胞、NK细胞、CD45^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞、CD4^(+)T细胞、CD3^(+)T细胞绝对值及PD-1^(+)/CD45^(+)T细胞、PD-1^(+)/CD8^(+)T细胞、PD-1^(+)/CD4^(+)T细胞、PD-1^(+)/CD3^(+)T细胞百分比和CD4^(+)/CD8^(+)比值12项指标,并计算各项指标治疗前后差值。34例患者根据治疗2个周期后是否发生irAEs分为不良反应组10例和无不良反应组24例。分别采用单因素和多因素logistic回归构建治疗前12项外周血淋巴细胞亚型(模型1)、治疗前Treg细胞绝对值(模型2)预测晚期肺癌患者发生irAEs的预测模型,采用R 4.2.0软件绘制ROC曲线,评估模型1、模型2预测晚期肺癌患者发生irAEs的效能。结果34例患者中10例发生irAEs(29.4%)。治疗前不良反应组Treg细胞绝对值[6.60(5.45,7.63)个/μL]低于无不良反应组[7.85(6.88,9.85)个/μL](U=61.500,P=0.025),其他11项指标与无不良反应组比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后不良反应组12项指标与无不良反应组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。不良反应组、无不良反应组治疗后Treg细胞绝对值均高于治疗前(P<0.05),PD-1^(+)/CD45^(+)T细胞百分比、PD-1^(+)/CD8^(+)T细胞百分比、PD-1^(+)/CD4^(+)T细胞百分比、PD-1^(+)/CD3^(+)T细胞百分比均低于治疗前(P<0.05),2组治疗后其他7项指标与同组治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。不良反应组治疗前后12项指标差值与无不良反应组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。模型1以-1.396为最佳截断值,预测晚期肺癌患者发生irAEs的AUC为0.842(95%CI:0.687~0.996,P=0.001),灵敏度为90.0%,特异度为66.7%;模型2以-0.638为最佳截断值,预测晚期肺癌患者发生irAEs的AUC为0.687(95%CI:0.508~0.930,P=0.025),灵敏度为60.0%,特异度为87.5%。结论晚期肺癌患者ICIs治疗前Treg细胞绝对值低易发生irAEs;ICIs治疗前12项外周血淋巴细胞亚型联合预测晚期肺癌患者发生irAEs有较高价值。

伊布替尼降低CD19嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治套细胞淋巴瘤细胞因子释放综合征1例并文献复习

目的总结伊布替尼联合CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗不适合移植的老年复发难治套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗经验。方法回顾性分析2017年7月郑州大学附属肿瘤医院收治的1例老年复发难治MCL患者采用伊布替尼联合CD19 CAR-T的治疗经过, 并进行文献复习。结果患者经淋巴结活组织检查确诊为MCL, 经多线治疗后不适合移植, 遂接受伊布替尼联合CD19 CAR-T治疗, 细胞因子释放综合征轻微, 治疗后迅速达完全缓解(CR), 微小残留病阴性, 无进展生存时间为15个月。疾病复发后再次应用伊布替尼治疗, 疾病进展, 2020年4月患者放弃治疗后死亡。结论伊布替尼联合CD19 CAR-T治疗复发难治MCL可快速达CR且不增加不良反应, 但远期疗效仍有待进一步探讨。

胆管癌免疫细胞浸润模式及预后相关性分析

目的研究胆管癌组织的免疫细胞浸润的特征及其与临床预后之间的相关性。方法从癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库中下载胆管癌组织和癌旁组织的转录本数据及临床信息数据,用反卷积算法(CIBERSORT)分析胆管癌组织及癌旁组织中22种肿瘤浸润性免疫细胞(tumorinfiltrating immune cells,TIICs)的比例。采用R软件包绘制免疫细胞相关性热图及条形图。利用R软件包对胆管癌免疫细胞浸润模式与胆管癌的生存时间进行分析,用条形图展示TIICs在胆管癌组织中的比例,使用小提琴图和热图展示免疫细胞在胆管癌和癌旁组织中表达的区别。结果从TCGA数据库中,共获取了17例胆管癌组织和3例癌旁组织,分析后发现,免疫浸润细胞在胆管癌组织中的比例不同。在提取的细胞亚群中,T细胞,NK细胞,单核细胞和巨噬细胞比例较高,而B细胞和中性粒细胞的所占比值相对较低。生存分析结果显示,胆管癌组织中不同的TIICs比例和患者的生存时间相关。高构成比的浆细胞提示较差的临床预后(P<0.05)。结论胆管癌组织TIICs亚群比例的不同和临床特征密切相关,可为临床预后评价提供参考依据。

抗PD-1抗体促进细胞因子诱导的杀伤细胞的体外趋化

目的探讨抗程序性死亡受体-1(PD-1)抗体联合细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞抗肿瘤作用的可能机制,及此过程中CXC趋化因子受体3(CXCR3)-CXC趋化因子配体9/10/11(CXCL9/10/11)信号轴的作用。方法取肾细胞癌(RCC)患者外周血10 ml,密度梯度离心获取外周血单个核细胞(PBMC),利用重组纤维连接蛋白(5μg/ml)、抗CD3抗体(5μg/ml)、干扰素-γ(IFN-γ,1000 U/ml)及白细胞介素-2(500 U/ml)制备CIK细胞。流式细胞技术检测CIK细胞表型,CIK细胞及PBMC中T淋巴细胞CXCR3的表达。利用消化酶混合液消化肾癌组织制备RCC单细胞悬液,分为两组,一组加入抗PD-1抗体(抗PD-1组),另一组加入非特异性IgG设为对照组。实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)检测CXCL9/10/11及IFN-γmRNA表达水平,Transwell实验检测CIK细胞迁移能力。两组间比较采用t检验,相关分析采用线性回归。结果CIK细胞中CD3^(+)CD4^(+)T淋巴细胞、CD3^(+)CD8^(+)T淋巴细胞占比分别为(32.93±11.77)%、(59.67±11.60)%,表达CXCR3的CD3^(+)T细胞百分比(28.05±4.15)%显著高于PBMC(6.69±5.29)%,t=6.354,P<0.01。抗PD-1组CXCL9/10/11及IFN-γ的mRNA相对表达水平(1.29±0.41,1.87±0.72,1.58±0.68,1.24±0.39)均显著高于对照组(t=2.655,4.511,3.175,2.315,P<0.05),且趋化因子CXCL10/11与IFN-γ的mRNA相对表达水平呈正相关(F=6.672,9.227,P<0.05)。抗PD-1组CIK细胞的迁移率[(16.64±6.47)%]显著高于对照组[(14.21±6.26)%,t=4.075,P<0.01]。结论RCC中,抗PD-I抗体可能通过CXCR3-CXCL9/10/11信号轴促进CIK细胞的趋化迁移,进而发挥协同抗肿瘤作用。