SIRT3在心血管疾病中的作用

沉默信息调节因子2相关酶类3(silent mating type information regulation2 homolog-3,SIRT3)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide,NAD)的III类去乙酰化酶。SIRT3主要定位于线粒体,广泛分布于肾脏、脑、心脏及肝脏等富含线粒体的组织器官中,其可对组蛋白和非组蛋白去乙酰化在调控细胞代谢、细胞周期、细胞凋亡及细胞寿命方面起着重要的作用。SIRT3通过去乙酰化相关靶蛋白调节其生物活性,在抵抗氧化应激反应,改善血管内皮细胞功能等多种心血管疾病中,都起到了保护性作用。该文旨在对SIRT3在常见的心血管疾病中的作用的研究进展进行综述。

中性粒细胞胞外诱捕网在心血管疾病中的作用

心血管疾病目前被认为是多因素参与的慢性炎症性疾病,中性粒细胞作为机体防御系统的第一道防线,广泛参与心血管疾病的发生发展。近期研究显示,作为先天性免疫吞噬细胞的中性粒细胞,可形成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)促进免疫反应的发展及持续,从而在心血管疾病中发挥重要调控作用。本综述详述了中性粒细胞和NETs在心血管疾病进展中的作用,并讨论了将NETs作为潜在治疗靶点的可能性。

Sirtuin 6在心血管疾病中的作用

衰老是心血管疾病发生发展的独立危险因素,Sirtuin蛋白家族(SIRT1-7)是一组与衰老和寿命密切相关的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^(+))依赖性组蛋白去乙酰化酶,在饮食限制和运动等情况下可被激活,以维持代谢稳态,保护心血管疾病。SIRT6作为该家族相对新成员,可参与多种基因表达、DNA损伤修复等过程的调控,被认为是一种肿瘤抑制因子和促进长寿的正向调节因子,但其在心血管疾病中的作用尚未被完全揭示。近年来,有研究显示SIRT6可延缓与年龄相关的心血管疾病进程,具有发展为心血管疾病治疗靶点的潜力。本文现就SIRT6在心血管疾病中作用的研究进展进行综述。

血管壁干细胞与血管重塑相关性疾病

血管重塑是动脉粥样硬化等多种心血管疾病的病理生理学基础,血管壁中多种细胞均在该过程中发挥重要作用。其中血管壁干细胞作为一类存在于血管壁中的成体干细胞,既在机体生长发育及成年早期阶段参与血管新生,也可在成年后受致病因素影响,从休眠状态中激活,向内皮细胞、平滑肌细胞等方向分化,参与血管损伤后重塑,从而影响相关疾病的进程。文章对血管壁干细胞在血管重塑相关性疾病的最新进展进行综述,为进一步展示血管壁干细胞可能具有治疗潜力提供依据。

胰高血糖素样肽1受体激动剂对代谢相关脂肪性肝病作用机制的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(现已更名为代谢相关脂肪性肝病)是一种以肝实质内脂质过度沉积为特征,常与中心性肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征等疾病合并存在,被认为是代谢综合征的肝脏表现。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种可能导致肝硬化、肝细胞癌的进行性肝病。目前尚无批准用于治疗NAFLD/NASH的药物。近期研究表明胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂作为降糖药,不仅通过肠促胰素作用改善代谢关键参数间接逆转NAFLD的进展,还直接影响肝细胞脂质代谢、炎症及氧化应激。文章对GLP-1受体激动剂在NAFLD/NASH中的作用及潜在机制进行综述。

超声二维斑点追踪技术分析小鼠腹主动脉血管壁运动学特征

目的探讨超高分辨率小动物超声影像系统二维斑点追踪技术分析小鼠腹主动脉血管壁运动学特征的方法。方法选用6只正常8周龄C57B1/6J雄性小鼠及6只60周龄载脂蛋白E(apolipoprotein E)基因敲除小鼠(ApoE-/-),应用超高分辨率小动物专用超声影像系统及40 MHz探头,M型超声测定小鼠腹主动脉内膜-中膜厚度(IMT),二维斑点追踪技术检测血管平均面积、血管平均直径及面积变化率(area percent spread)和直径变化率(diameter percent spread)等指标,以及腹主动脉前壁和后壁的运动速度、位移及腹主动脉整体径向应变(global radial strain)等运动学特征指标。结果应用超高分辨率小动物超声影像系统能获得清晰的小鼠腹主动脉影像。超声结果提示与正常小鼠相比,ApoE-/-小鼠内-中膜厚度增加(0.05±0.01 mm比0.08±0.01 mm),面积变化率(38.91±5.03%比19.00±3.74%)和直径变化率(19.55±2.46%比9.75±1.71%)下降;腹主动脉前壁纵向径向速度(-5.11±1.47 mm/s比-2.97±0.77 mm/s)和后壁纵向径向速度(-3.15±1.14mm/s比-1.76±0.64 mm/s)下降;前壁纵向径向位移(-73.60±11.61μm比-38.29±10.09μm)和后壁纵向径向位移(-46.62±10.97μm比-21.56±5.07μm)减低,血管壁整体径向应变降低(47.25±7.06%比21.00±4.25%),差异有统计学意义(P <0.05)。前壁纵向切向速度(2.78±1.24 mm/s比2.40±0.58 mm/s)、后壁纵向切向速度(2.02±1.14 mm/s比1.79±0.75 mm/s)以及前壁纵向切向位移(35.82±18.00μm比33.01±12.37μm)、后壁纵向切向位移(28.83±16.09μm比26.24±9.53μm)差异无统计学意义(P>0.05)。结论应用二维斑点追踪技术评价小鼠腹主动脉血管壁运动学特征方法是可行的,可作为分析实验小动物动脉功能的新方法。

射血分数保留型心力衰竭的病理生理学机制研究进展

心力衰竭(heart failure,HF)是心脏结构或功能受损而导致的一种严重进展性临床综合征,为多种心脏疾病发展的终末期阶段。欧洲心脏病学会在2021年HF诊断和治疗的指南中提出HF分为三类:射血分数保留型心力衰竭(heart failure with pre⁃served ejection fraction,HFpEF)、射血分数降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分数轻度降低型心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction,HFmrEF)。

斑块侵蚀在急性冠状动脉综合征中的作用及机制研究进展

急性冠状动脉综合征是世界范围内发病率和死亡率较高的一组临床综合征。目前,越来越多的证据表明,带有完整纤维帽的斑块侵蚀是导致急性冠状动脉综合征的主要原因之一。基础实验已经揭示了斑块侵蚀的独特分子特征,已有研究表明,血流紊乱会引起内皮细胞损伤,从而导致基底膜丧失其完整性以及内皮细胞脱落,继而形成中性粒细胞胞外陷阱和血栓,导致斑块侵蚀。文章将讨论动脉粥样硬化斑块侵蚀的分子特征以及对斑块侵蚀患者未来精准医疗所需的转化研究。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂心血管保护机制进展

糖尿病心血管并发症是2型糖尿病主要死亡原因。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2,SGLT2)抑制剂可抑制钠和葡萄糖在肾脏近端小管的重吸收,从而导致渗透性利尿并降低血糖。近年临床研究显示,SGLT2抑制剂可降低高危心血管风险的糖尿病患者的主要心脏不良事件,但机制尚未完全明确。本文针对SGLT2抑制剂从心力衰竭以及高血压、腹主动脉瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病等大血管病方面阐述其对心血管保护效应的机理,以期对SGLT2抑制剂的心血管保护作用机制有更深入的理解。

代谢性疾病中PPARα作用的研究进展

近年来,以糖脂代谢紊乱为特征的代谢性疾病的患病率逐年上升,严重威胁人类健康。胰岛素抵抗是代谢性疾病的共同病理基础,肝脏是调节糖脂代谢的重要器官,而过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)亦在调节糖脂代谢过程中起着至关重要的作用。因此,作者对PPARα在代谢性疾病中的作用进行综述。

巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α激活抑制巨噬细胞炎症反应诱导的心脏成纤维细胞活化及迁移

目的:研究巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激活对巨噬细胞炎症反应诱导的心脏成纤维细胞活化及迁移的影响。方法:将小鼠骨髓来源巨噬细胞随机分为4组:对照组、PPARα激动剂WY14643(10μmol/L)组、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ;1μmol/L)组和Ang Ⅱ+WY14643组。培养24 h后收集上述各组巨噬细胞的培养上清作为条件培养基(CM),并利用RT-qPCR检测巨噬细胞PPARα及促炎因子白细胞介素6(IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF-α)的mRNA表达,Western blot检测IL-6和IL-1β的蛋白表达。用上述4组CM培养心脏成纤维细胞24 h,RT-qPCR检测心脏成纤维细胞纤维化标志物I型胶原α2链(Col1a2)、Ⅲ型胶原α1链(Col3a1)和肌动蛋白α2(Acta2)的mRNA表达,Western blot检测心脏成纤维细胞中collagen I、collagen ⅡI和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA;由Acta2基因编码)的蛋白水平。心脏成纤维细胞加入上述4组CM后用划痕实验观察迁移情况。结果:Ang Ⅱ显著增加巨噬细胞炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α表达的同时明显降低PPARα的表达,而WY14643显著降低Ang Ⅱ诱导的巨噬细胞炎症因子的表达。AngⅡ也可显著增加巨噬细胞中IL-6和pro-IL-1β的蛋白表达,而WY14643明显降低Ang Ⅱ诱导的巨噬细胞IL-6和pro-IL-1β的蛋白表达。Ang Ⅱ处理后的CM显著促进心脏成纤维细胞迁移及Col1a2、Col3a1和Acta2的mRNA表达,而WY14643处理后的CM则抑制心脏成纤维细胞的迁移以及Col1a2、Col3a1和Acta2的mRNA表达。Ang Ⅱ处理后的CM也促进心脏成纤维细胞collagen I、collagen ⅡI及α-SMA的蛋白表达,而WY14643处理后的CM则抑制心脏成纤维细胞collagen I、collagen ⅡI及α-SMA的蛋白表达。结论:WY14643激活的PPARα通过减轻Ang Ⅱ诱导的巨噬细胞炎症反应而抑制心脏成纤维细胞的活化及迁移。

过氧化物酶体增殖物激活受体α在对乙酰氨基酚肝损伤的研究进展

对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)药物过量是我国及欧美国家急性肝衰竭的常见原因之一。正常剂量的APAP约90%以上经过肝内Ⅱ相代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和磺基转移酶(SULT)转化为无毒的葡萄糖醛酸盐或硫酸盐从肾脏和胆汁排泄,10%以下通过肝内I相代谢酶细胞色素P450酶转化为活性代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺(NAPQI),NAPQI随后在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的作用下转化为无毒的化合物。当APAP过量时,NAPQI蓄积,继而引起肝损伤。代谢性核受体过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferator activated receptor,PPARα),作为核受体超家族成员之一,参与肝脏脂质代谢及多种生物转化过程,多个研究表明PPARα激动剂可保护APAP引起的肝损伤,该文将对PPARα在APAP引起的肝损伤中的作用及机制进行综述,以期为APAP诱导的肝损伤提供潜在的治疗靶点。

低氧诱导因子1在心肌缺血-再灌注损伤中的作用及机制研究进展

低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种在体内广泛分布的转录调控因子,通过控制下游靶基因的表达对机体结构、功能和代谢产生调控作用。HIF-1对氧浓度变化高度敏感而成为细胞内重要的氧感受分子。近年来研究发现HIF-1与心肌缺血再灌注损伤关系密切,可以通过降低氧化应激反应、增加心肌能量供给、抑制心肌细胞凋亡等多种途径对心肌起到保护作用。本文就HIF-1在心肌缺血再灌注损伤中的作用及机制做一综述。

低氧诱导因子:氧稳态的砝码——2019年诺贝尔生理学或医学奖简介

北京时间2019年10月7日,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家William G.Kaelin和Gregg L.Semenza,以及英国科学家Peter J.Ratcliffe,以表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

低氧增强巨噬细胞中脂多糖诱导的IL-1β表达

目的探讨低氧对巨噬细胞表达IL-1β的作用及可能机制。方法给予巨噬细胞系RAW264.7常氧(21%O_2)、低氧(2%O_2)、常氧联合脂多糖(LPS)培养和低氧联合LPS培养,RT-q PCR检测Vegf、Nlrp3和Il1b的mRNA水平,Western blot检测HIF-1α、NLRP3、caspase-1、cleaved caspase-1、Pro-IL-1β和IL-1β的蛋白水平;Vhlfl/fl/Apoe^(-/-)及Vhl^(ΔMac)/Apoe^(-/-)小鼠腹腔巨噬细胞给予或不给予LPS培养,RT-q PCR检测Vhl、Nlrp3、Il1b和Il6的mRNA水平。结果与常氧组相比,低氧仅显著升高RAW264.7 Vegf、Nlrp3和Il1b的mRNA水平(P<0.01)。给予LPS培养后,与常氧组相比,低氧可进一步升高LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中NLRP3和IL-1βmRNA及蛋白水平(P<0.01),低氧联合LPS培养不能激活caspase-1及剪切Pro-IL-1β。给予LPS培养后,Vhl^(ΔMac)/Apoe^(-/-)小鼠腹腔巨噬细胞与Vhlfl/fl/Apoe^(-/-)小鼠相比,Nlrp3、Il1b和Il6的mRNA表达水平升高更显著(P<0.05)。结论低氧可以放大巨噬细胞中LPS诱导的IL-1β表达。

超声二维斑点追踪技术分析小鼠颈动脉僵硬度的方法学研究

目的探讨超高分辨率小动物超声影像系统二维斑点追踪技术分析小鼠颈动脉血管壁僵硬度的方法。方法选用6只正常8周龄C57B1/6J雄性小鼠及6只60周龄载脂蛋白E(apolipoprotein E)基因敲除小鼠(Apo E-/-),应用超高分辨率小动物专用超声影像系统及50 MHz探头,测定小鼠颈动脉内膜及中膜厚度(intima-media thickness,IMT)、血管平均面积、血管平均直径及面积变化率和直径变化率、血管扩张性等指标,同时测量血管壁整体径向应变及脉搏波传导速度(pulse wave velocity,PWV),以此评价小鼠颈动脉血管壁僵硬度。结果与正常小鼠相比,Apo E-/-小鼠IMT增加[(0. 05±0. 01) mm vs (0. 02±0. 01) mm],面积变化率[(49. 64±5. 69)%vs (34. 33±5. 92)%]和直径变化率[(25. 21±3. 04)%vs (17. 33±3. 14%)]下降;血管扩张性降低[(100. 49±12. 40) MPa-1vs (59. 87±21. 22) MPa-1],脉搏波传导速度增快[(1. 90±0. 37) m/s vs (3. 09±0. 23)m/s];血管壁整体径向应变降低[(66. 97±10. 28)%vs (41. 64±8. 51)%],差异有统计学意义(n=6,P <0. 05)。结论应用二维斑点追踪技术分析小鼠颈动脉血管壁运动僵硬度的方法是可行的,可为小动物血管僵硬度检测提供新的方法。

低氧诱导因子在主动脉瘤形成中的作用

1主动脉瘤概述主动脉瘤(aortic aneurysm,AA)通常被定义为主动脉直径≥30 mm的永久性和不可逆的血管局部扩张[1]。根据病灶部位的不同,主动脉瘤可分为扩张位于膈肌以下的腹主动脉瘤(abdominal aortic an-eurysm,AAA)和膈肌以上的胸主动脉瘤(thoracicaortic aneurysm,TAA)[2]。AA具有高发病率与高死亡率。近20年来,AAA在60岁以上男性发病率在4%~7.6%[3],TAA每年10.4人/10万人[2],在中国AAA破裂导致的死亡率高达80%以上[4]。

动脉粥样硬化中巨噬细胞异质性研究进展

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是多种心血管疾病的病理生理学基础,单核巨噬细胞(monocytes/macrophages)作为其中关键的细胞类型,参与血管炎症的启动、动脉粥样硬化斑块的形成、进展和破裂等。近年来随着单细胞测序技术的迅猛发展,斑块中单核巨噬细胞的高度异质性和可塑性亦逐步被解析。本文拟综述单细胞测序技术揭示的患者及小鼠动脉粥样硬化模型中最新的巨噬细胞亚型,总结其标记物、功能异质性及相应的机制,以期为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供更为精准的方向。

炎症在射血分数保留型心力衰竭中的作用研究进展

射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是指以左心室舒张功能障碍为主要特征且射血分数保留的一种心力衰竭。随着人口老龄化的到来和高血压、肥胖、糖尿病等代谢性疾病的增多,HFpEF患病率持续升高。与射血分数降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)相比,传统抗心力衰竭药物未能明显降低HFpEF的死亡率,这与HFpEF的病理生理学机制复杂且合并症多相关。已知HFpEF的心脏结构改变主要表现为心肌细胞肥大、心肌纤维化和左心室肥厚,且通常合并肥胖、糖尿病、高血压、肾功能不全等疾病,但这些合并症如何诱发心脏结构和功能损害尚不完全明确。近期研究表明免疫炎症反应在HFpEF进展中发挥重要作用,本文着重综述了炎症在HFpEF发生和发展中的病理作用研究进展及抗炎疗法在HFpEF中的应用进展,以期为HFpEF的深入研究和防治提供参考。