乙型肝炎病毒反转录酶区新型多重耐药突变的鉴定

目的分析乙型肝炎病毒(HBV)反转录酶区rtA181S相关新型多重耐药突变的临床发生特点及表型特征。方法回顾性分析2012-2017年就诊于解放军总医院第五医学中心(原解放军第302医院)并接受核苷(酸)类似物(NAs)耐药检测的16443例慢性HBV感染者的临床资料和序列信息,统计经典NAs耐药突变以及rtA181S相关突变类型;对检出率最高的rtA181S+T184I+M204I突变样本进行克隆测序(≥20个克隆/样本);通过表型分析了解病毒的复制力及药物敏感性。结果16443例慢性HBV感染者中共检出124例rtA181S突变,其中21例与拉米夫定(LAM)耐药突变共存,74例与恩替卡韦耐药突变(ETVr)共存,rtA181S+T184I+M204I突变占rtA181S+ETVr突变的77.0%(57/74)。对有动态临床诊疗信息患者的分析显示,rtA181S+T184I+M204I突变可在使用阿德福韦酯(ADV)、ETV和(或)LAM/替比夫定(LdT)后出现,并伴随病毒学突破或应答不佳。体外表型耐药分析显示rtA181S+T184I+M204I突变株对LAM、ADV和ETV的耐药倍数为野生株的>1000倍、3.9倍和383.3倍,但对替诺福韦酯(TDF)仍敏感。结论rtA181S+T184I+M204I突变是一种新型多重耐药突变,与患者使用ADV、ETV和(或)LAM/LdT应答不佳相关,临床上可考虑用TDF对检出此类型多重耐药突变的患者进行挽救治疗。