IL-6致非小细胞肺癌PD-1抑制剂治疗抵抗的效应和机制研究

目的:通过回顾性分析晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者外周血白细胞介素-6(in-terleukin6,IL-6)水平与程序性细胞死亡蛋白-1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)抑制剂疗效的相关性,初步探讨IL-6致PD-1抑制剂治疗抵抗的效应和机制。方法:纳入接受PD-1抑制剂治疗且有治疗前外周血IL-6检测结果的晚期NSCLC患者,分析IL-6水平与客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)、持续临床获益(durableclinicalbene-fit,DCB)、无持续临床获益(non-durableclinicalbenefit,NDB)的相关性。通过CCK-8及Ki67实验检测IL-6对T细胞杀伤肿瘤细胞效应的影响,Westernblot检测目的蛋白的表达情况。结果:30例晚期NSCLC患者中DCB组IL-6水平显著低于NDB组(中位值4.60pg/mLvs12.88pg/mL,P=0.002)。低IL-6组(<7pg/mL,n=10)与高IL-6组(≥7 pg/mL,n=20)相比,DCB占比更大(100%vs50%,P=0.002),ORR更高(65%vs20%,P=0.025),中位无进展生存期更长(未达到vs8个月,P=0.007)。CCK-8及Ki67检测结果示,外加IL-6可显著抑制T细胞对H1299、A549细胞的杀伤效果。Westernblot检测发现,外加IL-6可显著上调p-STAT3、p-AKT水平,并显著下调STING和p-TBK1表达。结论:外周血IL-6水平与晚期NSCLC患者PD-1抑制剂治疗效果显著负相关。IL-6可能通过活化STAT3-AKT通路进而抑制STING-TBK1信号,减弱T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤。