48家医疗机构抗菌药物管理体系建设情况分析

目的 :了解青岛市抗菌药物管理(antimicrobial stewardship,AMS)体系建设情况。方法 :选取青岛市内48家二级以上公立医疗机构,调查抗菌药物管理工作组情况、责任状情况等13项内容,依据标准评价为达标、基本达标、不达标。结果:青岛市AMS体系建设平均达标率为64.42%,平均基本达标率为18.91%,平均不达标率为16.67%。其中三级综合医院达标率最高为93.85%,二级专科医院达标率最低为32.31%;在调查指标中,处方权和调剂权达标率最高为100.00%,抗菌药物监测网和细菌耐药监测网达标率最低为27.03%。结论:青岛市AMS体系较为完善,抗菌药物临床应用趋于合理,但各级别医院间差异大,二级医院有待加强管理。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合用药治疗非小细胞肺癌的研究进展

以吉非替尼、厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)广泛用于非小细胞肺癌的治疗。但随着EGFR-TKI的不断应用,肿瘤细胞对药物的敏感性逐渐下降,药物作用疗效降低,耐药问题也逐渐凸显。近年来,EGFR-TKI联合用药的研究不断深入,取得了显著的成果。本文就EGFR-TKI联合化疗药物、胰岛素样生长因子1受体酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子单抗、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、环氧化酶2抑制剂、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法和其他药物靶向治疗非小细胞肺癌的疗效及相关机制作简要概述,为临床治疗非小细胞肺癌提供参考。

大黄素甲醚8-O-β-吡喃葡萄糖苷对皮肤黑色素瘤A375细胞凋亡的影响及机制研究

目的:研究天然产物大黄素甲醚8-O-β-吡喃葡萄糖苷(PG)对皮肤黑色素瘤A375细胞凋亡的影响及机制。方法:以0、10、20、50μg/mL的PG作用于A375细胞24、48、72 h后,采用CCK-8法测定细胞的存活率;以0(对照)、20、50μg/mL的PG作用于A375细胞48 h后,通过流式细胞仪以膜联蛋白Ⅴ/碘化丙啶(PI)双染法检测细胞凋亡率;免疫印迹法检测半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的蛋白表达以及细胞色素C在线粒体内外的蛋白表达;以0(对照)、5、10μmol/L的PG作用于A375细胞48 h后,采用酶底物法测定细胞中Caspase-8、Caspase-9的活性。结果:PG能有效降低A375细胞的存活率;与对照比较,20、50μg/mL的PG作用后细胞凋亡率明显升高(P<0.01),细胞中Caspase-3、PARP及细胞基质中细胞色素C的蛋白表达均明显增强(P<0.05或P<0.01),线粒体中细胞色素C蛋白表达明显减弱(P<0.05或P<0.01);5、10μmol/L的PG作用后细胞中Caspase-9活性明显增强(P<0.05或P<0.01),Caspase-8活性无明显变化。结论:PG能抑制A375细胞活性、促进细胞凋亡;其是通过破坏线粒体膜电位、促进细胞色素C外流来发挥促凋亡作用的。

表没食子儿茶素没食子酸酯作为Nrf2/ARE信号通路激活剂的研究进展

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶含量最多、活性最强的有效成分,是绿茶生物学功效的主要研究对象。大量研究表明,EGCG具有抗氧化、清除自由基、抗癌等生物学活性,并参与多条信号通路的调控。核转录因子红细胞系-2p45相关因子2/抗氧化反应元件(Nrf2/ARE)信号通路调节Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶和抗炎蛋白等物质转录,直接影响细胞氧化应激水平,是调控氧化还原水平的核心通路。研究表明,EGCG对Nrf2/ARE信号通路具有激活作用,在泌尿、呼吸、心脑血管和消化等众多系统中发挥作用。本文总结了EGCG作为Nrf2/ARE信号通路激活剂的研究进展,为EGCG开发利用提供参考。

厄洛替尼在荷瘤小鼠的时辰药代动力学特点

目的探讨厄洛替尼时辰给药的药代动力学特点。方法将雌性荷瘤C57BL小鼠于严格人工昼夜（7：00～19：00为明期;19：00～次日7：00为暗期）条件下适应性饲养3周,按照分组分别在8：00,12：00,16：00,20：00,24：00以及4：00 ig给予厄洛替尼150 mg·kg^-1。于给药后选取12个时间点采集各组血样0.5 mL,采用HPLC测定血药浓度,应用WinNonlin软件计算各组药动学参数。结果 6个时间点组之间的曲线下面积（AUC）和平均滞留时间（MRT）均有显著性差异（P〈0.01）,其中20：00给药组、24：00给药组的AUC0～24 h和MRT0～24 h明显小于其他时间点给药组。20：00,24：00以及4：00给药组的的Tmax明显小于8：00,12：00和16：00给药组,差别有统计学意义（P〈0.01）。6个时间点给药组的清除率（Cl）之间有显著性差异（P〈0.01）,其中20：00给药组最高,且暗期各组均较明期各组Cl高。12：00给药组的cmax最高,而20：00给药组的cmax最低,两组之间差异有统计学意义（P〈0.01）。结论厄洛替尼在荷瘤小鼠药动过程具有时辰节律性特点。

T淋巴细胞离子通道及其在自身免疫性疾病治疗中的研究进展

T淋巴细胞在人类适应性免疫应答中发挥着举足轻重的作用,而T淋巴细胞的活化和生理功能的发挥则与其细胞膜上表达的各种离子通道的活动密切相关。近年实验研究使得人们对于T淋巴细胞上离子通道网络的认知日趋完善。了解T淋巴细胞上离子通道的生理结构及功能,为开发以离子通道为治疗靶标的新型免疫抑制剂提供了新的契机。本文归纳了T淋巴细胞离子通道的生理学特征、T淋巴细胞活化与离子通道关系的主要研究进展,在此基础上,对选择性Kv1.3通道阻滞剂治疗自身免疫性疾病的研究前景进行了展望。

通识教育选修课《家庭合理用药》教学初探

目的了解《家庭合理用药》课程教学效果。方法介绍课程开设的必要性和意义、教学目的、教学内容、教学方法、师资队伍和考核方式。选取2019年春季选修《家庭合理用药》课程学生120人为研究对象,从问卷调查和考核结果两方面探讨课程教学效果。结果问卷调查结果显示,教学效果得到大部分同学的好评和认可。从考核成绩来看,学生的总体成绩理想,课程平均成绩为(83.26±11.64)分。结论《家庭合理用药》教学效果良好,能够为开设该课程或者进行相关课程教学提供参考。

吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学及其机制

目的探讨吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学特点及可能的机制。方法将雌性裸鼠于12 h明暗周期中适应性饲养2周后,于右腋皮下接种HCC827细胞,制备荷瘤裸鼠模型。2周后将造模成功的裸鼠随机分为2组,分别在8:00或20:00 ig给予吉非替尼1 mg·kg-1,给药后选取10个时间点取血,检测血药浓度,应用Win Nonlin 6.3计算药动学参数。将造模后未给药的裸鼠于8:00,12:00,16:00,20:00,24:00及次日4:00处死取肝组织,用实时荧光定量PCR技术检测细胞色素P-4503a11(Cyp3a11)与Cyp3a13基因的m RNA水平,以及调控其诱导表达的核受体孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)m RNA水平。结果荷瘤裸鼠8:00给药组的药时曲线下面积(AUC)和平均滞留时间(MRT)均高于20:00给药组(P<0.05);8:00给药组的清除率(Clz/F)低于20:00给药组(P<0.05)。荷瘤裸鼠Cyp3a11与Cyp3a13 m RNA水平在20:00表达最高;PXR与CAR m RNA水平的变化与Cyp3a11和Cyp3a13 m RNA基本一致。结论吉非替尼在荷瘤裸鼠体内的药动学过程具有一定的昼夜节律,可能与CYP3A及调控基因的时辰性表达有关。

忍冬藤饮片质量标准研究

目的制定忍冬藤饮片的质量控制方法。方法采用显微鉴别、薄层色谱定性鉴别,采用高效液相色谱法测定饮片中的马钱苷。色谱条件:苯基硅烷键合硅胶色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为乙腈-0.4%磷酸溶液(12∶88),检测波长236 nm,流速1 m L·min-1,柱温40℃。结果非腺毛、木纤维、皮层纤维、表皮细胞、草酸钙簇晶、木化薄壁细胞等显微特征明显,显微鉴别方法专属性强;薄层色谱斑点清晰,阴性对照无干扰。马钱苷的进样量在0.086 8~1.302 0μg范围内与峰面积积分值呈良好的线性关系,相关系数r=0.999 9。平均回收率为99.96%,RSD=0.38%。测定山东、安徽、浙江等不同产地的19批样品,马钱苷含量以干燥品计算,结果在0.058%~0.863%区间分布。结论本方法准确可靠、重现性好,可有效控制该饮片的质量。

乳腺癌小分子靶向药物联合用药的研究进展

目的总结小分子靶向药物治疗乳腺癌的靶点及联合用药的研究进展。方法检索近年来关于治疗乳腺癌的小分子靶向药物的文献,对其作用靶点、作用机制、联合用药的研究现状进行总结。结果大部分药物有耐药性和不良反应,联合用药可解决部分问题,但仍存在不足。结论乳腺癌小分子靶向药物及联合用药将成为未来的研究热点。

银杏叶总黄酮的微波提取及纯化工艺分析

目的探讨银杏叶总黄酮的最佳微波提取及纯化工艺。方法利用正交设计系统分析乙醇浓度、提取次数、料液比、提取时间四个因素对银杏叶总黄酮的微波提取及纯化工艺的影响,以及利用紫外分光光度计法测定银杏叶中总黄酮的含量,计算出提取率。结果通过正交设计法对微波提取银杏叶中总黄酮的工艺进行分析,以料液比1∶40、每次提取1 h、乙醇浓度80%以及提取一次是最佳条件。结论此种工艺为最佳,能为进一步研究和应用银杏叶总黄酮提供依据。

大鼠慢性不可预测温和应激与小鼠社会挫败抑郁症模型的建立与行为学评价

目的:为了研究重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)发病机制,有必要建立稳定的抑郁症啮齿类动物模型。目前文献常用的慢性抑郁症动物模型为慢性不可预测温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)和社会挫败(social defeat,SD)两种模型。在该研究中,为了建立更稳定的抑郁症动物模型并比较两种模型的优缺点,对现有两种模型的建立方法和评价指标进行了调整与改进。方法:慢性不可预测应激模型大鼠每天随机接受两种应激因子,进行为期28 d的应激刺激,刺激因素包括通宵照明、夹尾、湿笼、拥挤、冰水游泳、禁水及禁食等。造模过程中将大鼠分为空白对照组,模型组以及氟西汀阳性药对照组(10 mg·kg^(-1))三组。小鼠接受社会挫败应激因素包括攻击鼠对实验鼠5~10 min的身体攻击(physical attack,PA)和24 h的感官接触(sensory interaction,SI),实验时将小鼠分为空白对照和SD应激因素两组。造模后使用糖水偏爱率、强迫游泳不动时间及社会交往率(social interaction ratio,SIR)等指标考察模型是否成功。结果:采用不同组合的慢性不可预测应激条件建立了大鼠CUMS模型,4周造模后,模型组糖水偏爱率(69.3%±3.6%,n=27)和强迫游泳不动时间(131.2±5.8 s,n=27)与非接受刺激的空白对照组大鼠的糖水偏爱率(81.0%±3.2%,n=17)和强迫游泳不动时间(105.1±8.2 s,n=17)比较,糖水偏爱率显著降低,而不动时间显著延长,差异均具有统计学意义(P<0.05);阳性对照氟西汀组大鼠糖水偏爱率(82.1%±3.9%,n=10)和强迫游泳不动时间(108.3±9.7 s,n=10)与空白对照组比较没有显著差异。社会挫败应激经社会交往测试(social interaction test,SIT)后,选取社会交往率小于1(即SIR=有攻击鼠存在时C57BL/6J小鼠在接触区持续时间/无攻击鼠存在时C57BL/6J小鼠在接触区持续时间)的敏感小鼠用于评价糖水偏爱率。糖水偏爱测试结果表明,SD模型组小鼠的糖水偏爱率(69.2%±2.4%,n=16)与对照组(78.6%±3.2%,n=9)相比显著降低(P<0.05)。结论:以糖水偏爱率和强迫游泳不动时间两个核心指标判断大鼠CUMS模型造模成功,小鼠SD模型以社会交往率和糖水偏爱率为指标判断造模成功,且模型相对比较稳定。

白头翁皂苷B4对肝癌细胞Huh-7及其荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用及机制研究

目的:研究白头翁皂苷B4(AB4)对肝癌细胞Huh-7及其荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用及机制。方法:将Huh-7细胞分为AB4给药组、阴性对照组(等体积培养液)、阳性对照组(5-氟尿嘧啶50μmol/L),运用MTT法检测0、3、6、12、25、50、100、200、400、800、1 600μmol/L AB4作用Huh-7细胞12、24、36、48 h的增殖抑制率,计算半数抑制浓度(IC50);克隆形成试验评估50μmol/L AB4作用Huh-7细胞24 h的克隆细胞数;膜联蛋白Ⅴ-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶(AnnexinⅤ-FITC/PI)染色检测50μmol/L AB4作用Huh-7细胞24 h的细胞凋亡率;Western blot法检测50μmol/L AB4作用Huh-7细胞24 h后B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、胱天蛋白酶3(Caspase-3)、活化胱天蛋白酶3(Cleaved Caspase-3)、活化多腺苷二磷酸核糖聚合酶(Cleaved PARP)等凋亡蛋白的表达。将荷瘤裸鼠随机分为阴性对照组(生理盐水)、阳性对照组(5-氟尿嘧啶50 mg/kg)和AB4低、中、高剂量组(25、50、100mg/kg),每组3只,每天腹腔注射相应药物1次,连续19 d,观察裸鼠肿瘤生长情况,计算抑瘤率;苏木精-伊红(HE)染色观察肿瘤细胞形态变化。结果:AB4对Huh-7细胞的增殖抑制率随给药浓度的增加而增加,但50μmol/L后增加不明显,随作用时间的延长而增加,但作用24 h后增加不明显,AB4的IC50为(56.76±1.756)μmol/L。与阴性对照组比较,50μmol/L AB4作用Huh-7细胞24 h的克隆细胞数明显减少、Bcl-2蛋白表达明显减弱(P<0.05),细胞凋亡率和Bax、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP蛋白表达均明显增加(P<0.05或P<0.01),且与阳性对照组差异无统计学意义。与阴性对照组比较,AB4低、中、高剂量组和阳性对照组荷瘤裸鼠的瘤体积明显减小(P<0.05),肿瘤细胞轮廓逐渐模糊,出现核固缩、核质不清晰、核碎裂现象,其抑瘤率分别为25.93%、39.15%、46.26%、42.83%。结论:AB4对Huh-7细胞及其荷瘤裸鼠均有抑制作用,其机制可能与上调Bax/Bcl-2比例、活化Caspase-3、裂解PARP、诱导细胞发生凋亡有关。

接骨药丸联合PRP治疗股骨颈骨折的疗效观察

目的 观察接骨药丸联合自体富血小板血浆（PRP）治疗股骨颈骨折术后的临床疗效。方法 选取2015年1月至2016年12月在本院治疗的股骨颈骨折患者90例，按随机数字表法随机分为3组，每组30例。均采用闭合复位空心螺钉内固定手术后，A组采用接骨药治疗，B组采用PRP治疗，C组采用接骨药联合PRP治疗。定期随访记录3组患者的骨折不愈合率、股骨头坏死率及Harris髋关节功能评分。结果 C组术后骨折不愈合率和股骨头坏死率（3.33%、3.33%）均明显低于A组（26.67%、30.00%）和B组（26.67%、26.67%），差异均有统计学意义（均P＜0.05）；C组患者术后9个月Harris髋关节功能评分均值及优良率[（86.67±7.59）分，86.67%）]均明显高于A组[（78.20±11.37）分，53.33%）]和B组[（80.27±9.73）分，63.33%）]，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。结论 股骨颈骨折闭合复位内固定术后联用接骨药丸与PRP治疗，能明显促进骨折愈合，减少并发症，提高髋关节功能，改善患者生活质量。

呋喃并[3,2-b]吡啶类化合物对α7尼古丁乙酰胆碱受体负向变构调节作用的电生理学评价（英文）

作者基于课题组先前得到的脱硫催化产物吡咯并[3,2-b]吡啶和呋喃并[3,2-b]吡啶类新型结构,通过双电极电压钳电生理技术记录表达人源α7乙酰胆碱受体通道的非洲爪蟾卵母细胞对合成的化合物进行了活性评价。在100μM的乙酰胆碱作用下,代表性呋喃并[3,2-b]吡啶化合物4f对α7烟碱型乙酰胆碱受体最大抑制率达87.8%和IC_(50)为5.51μM。化合物4f对α7烟碱型乙酰胆碱受体具有亚型选择性,是一类具有潜在研究价值的负向变构调节剂。

CYP3A4*1G基因多态性对胃肠外科老年患者舒芬太尼全麻诱导中应激反应的影响

目的:研究胃肠外科手术老年患者CYP3A4*1G基因多态性与舒芬太尼对应激反应抑制作用的相关性。方法:择期全麻胃肠外科手术老年患者119例,以焦磷酸测序法检测CYP3A4*1G基因多态性,根据基因型进行分组,比较不同基因型患者插管前后及切皮前后应激反应(收缩压、舒张压和心率)的变化。麻醉诱导方法为依次给予咪达唑仑、舒芬太尼、维库溴铵、依托咪酯。结果:CYP3A4*1G等位基因突变率为20.17%,符合Hardy-Weinberg平衡。将患者分为野生型组、突变型杂合子组和突变型纯合子组,三组患者插管前后的收缩压、舒张压和心率的波动及切皮前后的舒张压的波动的差别无统计学意义(P>0.05),而野生型组与突变型杂合子组患者切皮前后的收缩压和心率的波动的差别有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP3A4*1G基因多态性与舒芬太尼抑制切皮引起的应激反应的强弱有关。

维生素D对老年2型糖尿病患者心血管疾病的影响

目的:探讨维生素D与老年2型糖尿病心血管疾病发病率及危险因素间的关系。方法:回顾性收集60岁以上2型糖尿病患者94例,根据合并疾病状况分为糖尿病组(41例)和糖尿病合并心血管疾病组(53例)。检测两组患者血清25-羟维生素D[25(OH)D]水平、实验室指标等。应用多元Logistic回归分析心血管病变与危险因素的关系,应用Pearson分析25(OH)D与各危险因素的相关性。结果:糖尿病合并心血管疾病组患者25(OH)D水平、总胆固醇(TC)、血尿酸(UA)、血钙(Ca)水平与糖尿病组比较,差异有统计学意义(P<0.05);Pearson分析显示患者25(OH)D水平与年龄、纤维蛋白原(FIB)、TC、UA呈负相关,与D-二聚体、高密度脂蛋白(HDL-C)呈正相关,其中与FIB、TC呈显著相关,差异有统计学意义(P<0.01);多元Logistic回归分析显示25(OH)D缺乏是2型糖尿病心血管疾病的发病因素。结论:患者血清25(OH)D水平与年龄、FIB、TC、UA、D-二聚体、HDL-C等心血管危险因素具有相关性,维生素D缺乏是老年2型糖尿病患者心血管疾病发病的独立危险因素。

熊果酸对H_2O_2诱导的HUVECs损伤的保护作用

目的:探讨熊果酸(ursolic acid,UA)对H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)氧化应激的保护及相关分子机制。方法:培养人脐静脉内皮细胞,分组为正常组,H2O2组(400μmol/L,作用8h)、1μmol/L熊果酸预给药组、5μmol/L熊果酸预给药组、10μmol/L熊果酸预给药组、15μmol/L熊果酸预给药组和阳性对照组(0.1g/L Vit E+H2O2)。采用CCK-8检测各组内皮细胞的活性,DCFH-DA荧光探针法检测ROS含量,硝酸还原酶法检测细胞培养上清液中NO含量及细胞内NOS的表达,Western blotting检测有效剂量组内皮细胞Pten、Akt、p-Akt(ser473)、e NOS的蛋白表达水平。结果:H2O2处理后,细胞存活率较正常组明显下降,NO、NOS含量降低,ROS水平升高;熊果酸给药后,其中三组细胞存活率明显升高,NO和NOS的水平明显升高。细胞内ROS含量降低,Pten蛋白水平表达降低,Akt磷酸化水平增加,e NOS表达水平升高。结论:熊果酸预给药能明显改善HUVECs的细胞活性,可能与促进内皮细胞NO的释放和熊果酸潜在的清除ROS而直接抗氧化的作用有关,其机制可能涉及到Pten的下调和Pi3k/Akt信号通路的激活。

3H-喹唑啉-4-酮衍生物的设计、合成及其α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节作用评价（英文）

作者基于课题组先前得到的具有较强α7烟碱型乙酰胆碱受体I型正向变构调节剂活性的先导化合物2,设计并合成了一系列的6位取代的3H-喹唑啉-4-酮化合物(3a-3d),所有目标化合物均通过对表达有人源α7乙酰胆碱受体的非洲爪蟾卵使用双电极电压钳技术来进行活性评价。然而,在100μM的乙酰胆碱作用下,所有化合物均没有显示出比先导化合物2更高的活性。由此证明噻唑[4,5-d]并嘧啶-7(6H)-酮母核是发挥正向变构调节活性的必需基团,是对先导化合物2的构效关系的补充。

基于Sonogashira偶联反应得到的新型α7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂

作者基于课题组先前得到的具有较强α7烟碱型乙酰胆碱受体I型正向变构调节剂活性的先导化合物HZZ-A-11,运用Sonogashira偶联反应设计并合成了一系列的2-芳氨基-1,3,5-三嗪类衍生物(4a–4g),所有目标化合物均通过对表达有人源α7乙酰胆碱受体的非洲爪蟾卵使用双电极电压钳技术进行活性评价。在100μM的乙酰胆碱作用下,化合物4g显示出比先导化合物HZZ-A-11更高的活性,EC50为1.23±0.41μM。化合物4g可作为探针分子,在进一步药理评估中探索其改善精神分裂症和阿尔茨海默氏病的认知缺陷的作用机制。