单羧酸转运体1和4对肿瘤代谢的影响以及作为肾癌治疗潜在靶点的研究进展

肿瘤细胞有氧糖酵解被称为瓦伯格(War-burg)效应.单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporters,MCTs)负责在细胞内外转运乳酸,从而成为酵解的关键分子.其中MCT1和MCT4是两种在生理和病理状态下主要调节乳酸转运的蛋白.已有多项研究证实了MCT1和MCT4在多种类型的肿瘤中呈现高表达状态,并且与肿瘤细胞的恶性程度及其预后呈正相关.抑制MCT1和MCT4的表达可以抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和迁移,因此MCT1和MCT4逐渐成为肿瘤靶向治疗的潜在靶点.本文针对MCT1和MCT4在肿瘤发生发展中的作用以及其作为肾癌治疗潜在靶点的研究进展做一阐述.单羧酸转运蛋白是一类重要的跨膜转运蛋白,主要对乳酸进行转运[1],进而维持机体内环境的动态平衡.目前已知的MCT家族主要有14个成员,其亚型命名为1~14号[2].根据蛋白水解和拓扑分析结果表明,MCTS家族全部成员都具有相似的拓扑结构,均由N-端、C-端和12个跨膜域(transmembrane domain)组成.MCTS具有相似的生化特征和不同的组织细胞分布.其中MCT1几乎分布于人体所有组织细胞中,主要参与乳酸的转运,在肿瘤细胞中MCT1异常高表达.Warburg效应表明,在肿瘤细胞中,有氧糖酵解是其进行细胞代谢的主要方式[3],即使在有氧的条件下肿瘤细胞依然依靠糖酵解供能.此过程中细胞内产生的乳酸过多,MCT1能及时将细胞内产生的乳酸转运到细胞外,维持细胞内的pH值稳定;同时,当细胞内的葡萄糖缺乏时,乳酸可以作为"替代燃料",肿瘤细胞会利用乳酸作为能源,MCT1会将细胞外游离的乳酸转运至细胞内,为肿瘤细胞供能[4].MCT4对乳酸的亲和力较低[5],常在高度依赖糖酵解的细胞中出现,如白肌纤维和肿瘤细胞,主要负责细胞中乳酸的转出.MCT4可将肿瘤细胞中产生的大量乳酸转运到细胞外,维持细胞内外环境稳定.肿瘤细胞主要通过糖酵解获取能量,因此要获得较高的糖酵解率,加快肿瘤细胞的生长,必须将乳酸转运到细胞外.已有多项研究表明,MCT1和MCT4在多种肿瘤细胞中高表达,并且与肿瘤细胞的增殖、侵袭及预后密切相关.