基于药效团和分子对接的FLT3抑制剂筛选方法

目的建立虚拟筛选与生物检测相结合的方法来筛选FLT3抑制剂。方法建立了基于药效团和对接的虚拟筛选方法用于筛选靶向FLT3的化合物,并建立FLT3-ITD过表达的细胞模型进一步验证抑制剂的药效及作用机制。结果通过筛选商业化合物库,成功发现了1个含有3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶骨架的化合物(命名74),可以选择性地抑制表达FLT3-ITD的BaF3细胞和AML细胞增殖。进一步研究表明,在细胞实验中,74也能克服FLT3-ITD-D835V、-D835Y、-F691L、-N676K等二次突变。机制研究表明,74通过抑制FLT3介导的通路抑制AML细胞的生长。结论74是1个潜在的抑制FLT3-ITD的苗头分子,它的发现验证了FLT3筛选方法的准确性,并可用来寻找海洋来源的FLT3抑制剂。