异种嵌合体研究进展与潜在应用

基于多能干细胞的异种嵌合是现代生物学研究的前沿,也是有望解决器官短缺这一世界性难题的主要途径之一。将具有不同多能性和发育潜能的干细胞显微注射到植入前囊胚,这些干细胞能“嵌合”到胚胎或胚胎外组织中,并产生部分或完全由其发育而来的组织、器官。异种嵌合体使产生可供移植的功能性人类器官在理论上成为可能。本文系统回顾了近年来以啮齿类和灵长类为主要研究对象的哺乳动物异种嵌合体研究进展,探讨了异种嵌合体研究面临的技术壁垒和伦理挑战,展望了异种嵌合研究的发展方向,希望为解决移植器官严重短缺问题提供新思路和新手段。

基于单细胞转录物组测序和加权基因共表达网络分析鉴定食蟹猴原始生殖细胞分化过程中的基因功能模块和分子网络

在哺乳动物中,作为能发育成精子或卵子的始祖细胞,原始生殖细胞(primordial germ cells,PGCs)在生命繁衍、遗传信息传递中发挥着关键作用。然而,目前人们对于灵长类PGCs分化过程中的基因功能模块和分子网络知之甚少。在本研究中,首先诱导食蟹猴胚胎干细胞向PGCs分化,在该过程的不同阶段(第0 d、第2 d与第4 d)分别进行单细胞转录物组测序(scRNA-seq),并基于加权基因共表达网络分析(WGCNA),鉴定其中的功能模块。结果共获得食蟹猴PGCs分化day 0、day 2、day 4三个时间点各91、55、66个单细胞样本。基于上述共计212个scRNA-seq数据,鉴定获得17个不同的基因功能模块。其中,与PGCs分化day 0显著正相关的模块为MEsalmon,对应的相关系数和显著性水平分别为0.89、2E-72。与day 2和day 4正相关性最高的模块均为MEblue,且随着分化时间的进行其相关系数从0.24(P-value=5E-04)增大到0.66(P-value=4E-28),并显著富集于BMP、Wnt信号通路以及上皮细胞分化、性腺发育等过程,推测该模块参与食蟹猴PGCs分化过程的起始和驱动。同时,对各个时间点的差异基因也进行了分析。最后,结合STRING数据库、Cytoscape和MCODE等工具,构建了食蟹猴PGCs分化过程中的PPI分子网络,鉴定到8个核心子网络及BMP4、WNT3、TFAP2C、SOX17等关键调控因子,并进行了人、食蟹猴和小鼠之间的比较分析。上述结果为深入理解非人灵长类胚胎干细胞早期发育规律,以及PGCs分化过程中的基因表达调控特征,提供了新的研究线索和理论参考。

髓鞘可塑性与认知功能的研究进展

大脑可塑性是指大脑可响应外部和内部刺激而引起自身结构和功能的改变。在中枢神经系统中,髓鞘由少突胶质细胞产生,具有保证电信号在轴突上跳跃性传递的功能。少突胶质细胞由少突胶质前体细胞分化而来,少突胶质前体细胞在大脑中广泛存在,且终身具有增殖分化的能力以及快速响应环境改变的潜能。长期以来人们对大脑可塑性的认识多聚焦于突触可塑性,但近年的研究表明,髓鞘可塑性对神经环路具有潜在的调控作用;髓鞘不是一成不变的,在经验或学习等条件下,能发生厚度和节间长度等结构改变以适应神经功能的变化。因此,该文总结了近年来髓鞘可塑性与灵长类及啮齿类动物认知功能的最新研究进展,从而为神经系统疾病的治疗提供新的思路与策略。

DYRK1A在神经系统发育与疾病中的研究进展

双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶1A(dual specificity tyrosine phosphorylation regulated-kinase 1A,DYRK1A)是一种在进化上非常保守的蛋白激酶,对生物节律、糖原合成和细胞周期进程等生物过程具有重要的调控作用。近年来,越来越多的研究表明,DYRK1A还可调控神经元和胶质细胞的功能,参与唐氏综合征、自闭症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病的发生发展过程。该文系统地总结了近几年来DYRK1A蛋白在不同类型神经细胞中的功能,及其在神经系统疾病发病机制中的作用,旨在为针对该蛋白的研究提供有价值的信息。

幼年恒河猴睾丸中生殖发育相关核心调控因子的鉴定及其分子网络研究

睾丸通过产生精子在生命繁殖和遗传信息传递中起着重要作用.目前,与生殖发育相关的众多研究主要基于小鼠模型进行,由于物种之间的差异,所获得的很多结果较难直接转化到灵长类动物中.在本研究中,使用恒河猴作为非人灵长类动物模型,对其早期睾丸发育中的关键因子和调控网络进行研究.与未分化的干细胞状态相比,幼年恒河猴早期睾丸中有1660个基因上调,主要涉及精子发生、DNA甲基化、精卵识别等生物学过程.而1432个下调基因主要涉及胚胎发育、干细胞增殖调控、组蛋白H3-K4甲基化等生物学过程.基于这些结果,进一步构建了幼年恒河猴睾丸中的蛋白质-蛋白质相互作用分子网络,并发现该网络成员高度富集于Wnt信号通路.通过MCODE分析,ALDH1A1、CALCOCO1、CCNA2、CUX1、CXCL12、HIST2H2AC、HORMAD1、SMARCA4、SOX30、SYCP1、SPATA22、SYCP2、SOX2和SYCP3被鉴定为该网络中的关键调控因子.此外,基于恒河猴、人和小鼠睾丸RNA-seq数据,进一步比较了3个物种间生殖系统中的基因表达特征,证实了恒河猴和人类生殖系统中睾丸基因的表达特征更接近,并鉴定到了3个物种间共有的12个调控因子.总而言之,本研究为更好地理解非人灵长类动物的生殖发育规律及其幼年期睾丸中的分子调控网络提供了新的研究线索和理论参考.

星形胶质细胞的反应性及其在代表性神经疾病中的作用

星形胶质细胞是中枢神经系统中最为丰富的神经胶质细胞,其在中枢神经系统的发育、稳态和损伤修复过程中起着重要作用。当中枢神经系统遭受疾病或创伤时,损伤部位星形胶质细胞的形态和分子特征会发生改变,转化为反应性星形胶质细胞。反应性星形胶质细胞具有异质性,其中最具有代表性的是具有神经毒性的A1亚型和具有神经保护性的A2亚型。该文系统地总结了星形胶质细胞的基本功能和反应性星形胶质细胞的异质性,并详细阐述了反应性星形胶质细胞在脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等中枢神经系统疾病中的作用,旨在为研发利用星型胶质细胞治疗神经系统疾病的新策略提供理论基础。