Tau 蛋白相关的抗阿尔茨海默病药物研究进展

阿尔茨海默病（AD ）是中枢神经系统进行性退行性疾病，是引起痴呆的最常见原因。流行病学调查显示：国内痴呆患者从1990年的368万发展到2010年的919万，其中 AD人数从193万发展到569万［1］，目前的发病率为8．2／（千人·年）［2］。一般AD疾病进程为诊断后4～5年内加重，平均在第9年死亡［3］，随病情进展，认知和记忆功能的损害将严重影响患病者的生活质量，给家庭和社会带来严重经济和精神压力。目前的治疗现状是，用于临床治疗 AD 的药物只有胆碱酯酶抑制剂和N －甲基－D －天冬氨酸（N －methyl －D －aspartate Antagonist ，NMDA ）受体拮抗剂［4－5］，作用机制分别为减少乙酰胆碱的代谢和抑制谷氨酸对神经元的毒性作用，从而缓解症状，但不能逆转神经元损伤，因此不能改变治疗结局。AD两大典型的病理改变包括：细胞内淀粉样斑块（Amyloid Plaques）形成及细胞外神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles ，NFTs），进而出现突触丧失，神经元死亡。淀粉样斑块的主要组成成分为β淀粉样蛋白（Amyloid β，Aβ），而引起 NFTs的主要成分为异常 Tau蛋白［6－7］。针对 Aβ的药物（Aβ疫苗、γ分泌酶抑制剂）在临床研究中多数已宣告失败［8］，Tau蛋白成为有希望的治疗靶点，现以Tau蛋白为线索，将与 Tau蛋白相关的AD药物治疗研究进行总结。

5月龄APP/PS1双转基因小鼠行为学及老年斑病理改变

目的评价5月龄APP/PS1双转基因小鼠学习记忆功能及脑部病理改变。方法 5月龄APP/PS1(+/-)小鼠,采用Morris水迷宫实验评价空间学习记忆功能,免疫组织化学和刚果红染色观察淀粉样斑块沉积情况。结果 Morris水迷宫实验显示APP/PS1(+)小鼠逃避潜伏期明显长于APP/PS1(-)小鼠,表明5月龄APP/PS1(+)小鼠已经出现了空间学习记忆功能的损害。新物体识别实验中5月龄APP/PS1(+)小鼠对新物体的分辨指数无显著降低,免疫组化、刚果红染色显示5月龄APP/PS1(+)小鼠海马及皮质均出现斑块沉积。结论 5月龄APP/PS1双转基因小鼠出现空间学习记忆功能损害,小鼠脑内已经出现相应的病理改变。

马钱苷通过抑制蛋白磷酸酶2A催化亚基C磷酸化降低tau蛋白过度磷酸化

目的探讨马钱苷对tau蛋白过度磷酸化的影响及其作用机制。方法马钱苷(500、1 000μmol/L)与人神经母细胞瘤细胞株(SK-N-SH细胞)预孵育24 h,之后加入PI3K抑制剂Wortmannin(WT)及PKA抑制剂GF-109203X(GFX)与SK-N-SH细胞孵育3 h,采用Western blotting方法观察马钱苷对tau蛋白在Thr205、Thr217、PHF-1位点的磷酸化,GSK-3β-Ser9、GSK-3β、PP2A催化亚基C(protein phosphatase 2A catalytic subunit C,PP2Ac)磷酸化/甲基化及PP2Ac的表达。结果 WT/GFX明显抑制pGSK-3β-ser9的表达,引起GSK-3β活性增高,从而导致tau蛋白Thr205、Thr217、PHF-1位点高度磷酸化。马钱苷能够明显抑制模型细胞tau蛋白在Thr205、Thr217、PHF-1位点的过度磷酸化,但是不能增高p-GSK-3β-ser9的表达,提示马钱苷抑制tau蛋白磷酸化的作用不是通过影响GSK-3β通路实现的。但是实验显示马钱苷能够抑制PP2A催化亚基C Tyr307位点的磷酸化,但对Leu309位点甲基化无影响。结论马钱苷能够抑制tau蛋白过度磷酸化,机制可能与其抑制PP2A催化亚基C Tyr307位点的磷酸化,提高PP2A活性有关,与GSK-3β通路无关。