恶性神经胶质瘤脑膜 脊髓播散转移15例临床病例分析

目的：通过分析15例发生脑膜脊髓播散转移的脑胶质瘤患者的临床表现,对其特点进行归纳总结。方法：回顾性分析首都医科大学附属北京世纪坛医院脑胶质瘤科2011年1月至2015年9月收治15例发生脑膜脊髓播散转移的脑胶质瘤患者,其中WHOⅡ级5例,Ⅲ级6例,Ⅳ级4例;原发于脑干1例,原发于脊髓2例,原发于幕上12例。15例患者中行活检术1例,近全切除4例,完全切除10例。结果：患者出现的症状包括：腰背疼痛、浅感觉异常、肢体感觉和运动功能障碍、二便失禁、癫痫发作等。出现脑膜脊髓播散的中位时间为10（1.5~80）个月。发生脑膜脊髓播散后患者接受的治疗手段包括：全身化疗,全脊柱放疗,椎管内鞘注化疗,靶向治疗。15例患者的中位生存期为20（9~83）个月,自发生脑膜、脊髓播散至死亡的中位生存期为6（2~48）个月。结论：恶性神经胶质瘤患者发生脑膜脊髓播散转移后生存期短,预后不佳,选择合适的患者进行放疗、化疗及鞘内注射化疗等多种治疗方法可使某些患者生存获益。

VM-26和DDP联合化疗对复发高级别脑胶质瘤的治疗体会

目的采用替尼泊甙(teniposide,VM-26)和顺铂(cisplatin,DDP)治疗复发恶性胶质瘤,探讨其治疗效果并评价其不良反应。方法从2012年5月1日至2014年4月30日首都医科大学附属北京世纪坛医院,脑胶质瘤科收治的,已经过STUPP方案[术后放疗加同步替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗]及之后6个疗程规范TMZ辅助化疗,经头颅MRI和/或手术后病理确诊的,复发恶性胶质瘤患者共30例,均给予VM-26联合DDP化疗。探讨其治疗效果并评价其不良反应。结果世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分级Ⅲ级:有效率为9.1%,生存期为43个月。WHO分级Ⅳ级:有效率为5.3%,生存期为16个月。总有效率6.67%,总生存期为18个月。结论 VM-26联合DDP对复发高级别胶质瘤是有一定的疗效,可以选用此方案治疗复发高级别脑胶质瘤。

原发耐药胶质母细胞瘤细胞株的建立

目的通过原代培养胶质母细胞瘤(GBM)和体外替莫唑胺敏感性实验,建立原发耐药胶质母细胞瘤细胞模型。方法对术后病理确诊为GBM的3例脑组织通过酶消化法行原代培养,分别为GBM1、GBM2和GBM3;并与U87细胞进行对比。绘制4株细胞生长曲线,流式细胞仪分析4株细胞的增殖周期。MTS法检测8个浓度替莫唑胺对4株细胞生长的抑制率,Annexin-V-FITC/PI(磷脂结合蛋白)检测替莫唑胺作用后细胞凋亡率。结果 4株细胞均具备肿瘤细胞的典型特点。不同浓度替莫唑胺对GBM3细胞抑制率明显低于其他3株细胞。GBM3细胞株的凋亡率明显低于其他3株细胞。结论本研究成功培育3株原代胶质瘤细胞株并成功建立替莫唑胺原发耐药细胞株1株。

嵌合抗原受体T细胞治疗多形性胶质母细胞瘤的最新进展

多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是恶性程度最高的脑胶质瘤,传统手术结合放、化疗疗效有限。嵌合抗原受体是由单一分子组成的抗原重组受体,重新定向T细胞的特异性和功能,由CD28或4-1BB构成的第二代CAR-T能识别抗原,完全活化T细胞并增强T细胞功能和持久性,是新兴GBM疗法的关注焦点。本文从CAR-T研究现状出发,主要介绍其发展历程和GBM相关的有效靶点,综述其理论基础,着重以白介素13受体α2、表皮生长因子受体变异Ⅶ、人表皮生长因子受体2和酪氨酸蛋白激酶受体A2这四种胶质瘤相关抗原为例,探讨靶点的结构、功能特性、前期研究和临床研究前景。选择性表达在GBM的白介素13受体α2在临床Ⅰ期治疗复发性GBM是安全有效的;表皮生长因子受体变异Ⅷ只存在于癌细胞和胶质母细胞瘤干细胞,与预后不良密切相关,正在进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验;表皮生长因子受体2和酪氨酸蛋白激酶受体A也取得重大进展。这些特异性CAR-T可能成为治疗相应靶向阳性的GBM的重要免疫疗法。本文集中总结了目前CAR-T治疗GBM的应用价值及挑战。

绿原酸在脑胶质瘤治疗中的应用前景

恶性神经胶质瘤作为常见的原发性颅内肿瘤,占所有中枢神经系统恶性肿瘤的81%。经手术联合体外放疗、化疗等标准治疗方案后,胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的生存期仅为14.4个月,传统治疗难以满足患者对生存期及生存质量的要求。近年来,绿原酸(chlorogenic acid,CGA)作为植物提取多酚类物质,其调节免疫系统、抗氧化、调控细胞周期、抑制肿瘤细胞转移和侵袭等多种抗肿瘤作用机制受到广泛关注及深入研究。本文将从绿原酸类物质在胶质瘤治疗领域的作用机制、与其他药物协同以及人体内代谢等相关研究展开总结与讨论,旨在为胶质瘤治疗中绿原酸的应用提供一定参考。

25例成人丘脑恶性神经胶质瘤临床特点分析

目的:分析总结25例成人丘脑恶性神经胶质瘤临床特点。方法:回顾性分析2011—2016年首都医科大学附属北京世纪坛医院脑胶质瘤科收治的病理明确的25例成人丘脑胶质瘤患者,记录患者的症状持续时间、Karnofsky(KPS)评分、临床症状、治疗情况、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。COX回归进行生存分析。结果:患者症状包括头晕头痛、肢体运动障碍、肢体感觉障碍、视力障碍、恶心呕吐、癫痫、记忆力下降和面瘫。11例患者行立体定向活检,14例患者行部分或近全手术切除,20例患者接受了同步放化疗和替莫唑胺化疗,25例患者的中位生存期为21.1个月(9.4~47.7个月),中位PFS 15.0个月(1.3~30.1个月)。多因素分析显示,症状持续时间(P=0.002)和KPS(P=0.003)是本组患者OS的独立预后因素。结论:症状持续时间超过2个月和KPS≥70分的患者预后较好。手术联合放化疗等综合治疗是成人丘脑胶质瘤主要的治疗方案。

脑脊液D-二聚体评估胶质瘤脑室侵犯和脊髓播散的临床意义

背景与目的:胶质瘤是最常见的原发中枢神经系统肿瘤,该研究通过测定胶质瘤患者脑脊液和血浆D-二聚体水平,探讨脑脊液和血浆D-二聚体评估胶质瘤脑室侵犯(ventricular metastasis,VM)和脊髓播散(spinal cord metastasis,SCM)的临床意义。方法:83例胶质瘤患者根据不同临床特点分为未复发组和复发组;脑实质组、VM组和SCM组;原发脊髓播散(primary spinal cord metastasis,PSCM)组和继发脊髓播散(secondary spinal cord metastasis,SSCM)组,化疗前检测患者脑脊液和血浆D-二聚体,分析脑脊液和血浆D-二聚体水平与胶质瘤VM和SCM的关系。结果:复发组脑脊液D-二聚体显著高于未复发组(P=0.000 3),SCM组显著高于VM组(P=0.001 5),VM组和SCM组显著高于脑实质组(P=0.000 1,P=0.000 3),SSCM组显著高于PSCM组(P=0.000 5),VM组(P=0.000 1)和SCM组(P=0.005 0)治疗后减少差异有统计学意义。SCM组血浆D-二聚体显著高于VM组(P=0.023 5)和脑实质组(P=0.000 5),复发组与未复发组(P=0.371 8)、PSCM组与SSCM组(P=0.059 2)差异无统计学意义,VM组(P=0.182 4)和SCM组(P=0.093 3)治疗后减少差异也无统计学意义。受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线中脑脊液和血浆D-二聚体的截断值分别为69和219 ng/mL,灵敏度和特异度分别为86.75%、94.12%和34.94%、94.12%。结论:脑脊液D-二聚体可作为特异性预示胶质瘤VM或SCM和评估疗效的良好标志物。

甲氨蝶呤通过RAS/MAPK/ERK/MYC/CD47信号通路抑制胶质母细胞瘤的生长

目的研究MTX对RAS蛋白定位改变以及下游信号途径的影响,并探讨MTX抑制人胶质母细胞瘤细胞株U87生长的可能机制。方法不同浓度的MTX(75nmol/L、375nmol/L、750nmol/L、7,500nmol/L、15,000nmol/L)处理U87细胞后,采用MTT法和FCM法分别检测细胞活力,细胞凋亡率及细胞周期。RAS-GFP和蛋白质印迹法分别检测RAS蛋白的分布定位和其下游MAPK/ERK蛋白的表达水平。采用逆转录病毒法将RAS-GFP融合基因转导至U87细胞,共聚焦显微镜技术能检测到RAS活化后定位分布,与不同的MAKP/ERK信号途径特异性抑制剂(U0126和PD98059)共培养,采用蛋白质印迹法检测MTX对P-P42/P44 MARK蛋白磷酸化水平的影响以及其调控转录因子c-MYC表达水平发的影响。50nmol/L的MTX处理U87细胞后,进一步用FCM法检测细胞表面分子CD47的表达水平。结果不同浓度的MTX(75nmol/L、375nmol/L、750nmol/L、7,500nmol/L、15,000nmol/L)均能抑制人神经胶质母细胞瘤细胞株U87的增殖,呈剂量依赖性,不同浓度的MTX可将U87细胞阻滞于个G2/S期,并不能直接诱导细胞发生凋亡。转导RAS-GFP融合基因到U87细胞(100%GFP),同对照组相比,用MTX处理后发现RAS蛋白从细胞膜转移到细胞质,从而通过降低或者抑制P-p42/p44MARK蛋白磷酸化水平(P<0.05),以及抑制转录因子c-MYC的表达水平(P<0.05),导致U87细胞生长受到抑制。我们还近一步证明了MTX抑制与神经胶质母细胞瘤生长密切相关的细胞表面分子CD47在不同时间的表达水平。结论我们首次证明MTX通过改变RAS蛋白定位抑制MAPK/ERK/C-MYC信号导致神经胶质母细胞瘤U87细胞株的生长收到抑制,细胞停滞在G2/S期,提示MTX有可能作为复发胶质瘤患者可选的治疗药物。

EAT-10在高级别脑胶质瘤患者中应用的意义

目的探讨对存在吞咽障碍的高级别脑胶质瘤患者留置鼻胃管的合适时机。方法回顾性分析32例留置鼻胃管的高级别脑胶质瘤患者,将选择立即置入鼻胃管者设为观察组,共17例,将选择延期置入鼻胃管者设为对照组,共15例。采用进食评估问卷调查工具-10进行评估,比较两组患者得分情况;比较两组患者的肺炎发生情况和生存时间;观察两组患者出现吞咽障碍症状后1个月和2个月的体重、体质指数、白蛋白、KPS评分和日常生活能力评分表等指标变化情况。结果进食评估问卷调查工具-10总分24分时,两组间肺炎发生情况比较差异有统计学意义(χ~2=4.802,P=0.028),观察组2例患者发生肺炎,发生率为11.76%,对照组7例患者发生肺炎,发生率为46.67%;吞咽症状出现后2个月,对照组患者KPS评分明显低于观察组,差异有统计学意义(t=-1.07,P=0.01)。结论应用进食评估问卷调查工具-10对高级别脑胶质瘤患者进行吞咽障碍症状评估时,当进食评估问卷调查工具-10总分达到24分时应该给予患者立即留置鼻胃管,如果选择延期留置鼻胃管,会增加患者发生肺炎的风险,影响患者的健康状况。

预防医学专业临床肿瘤学课程体系的开发与探索

恶性肿瘤发病率和死亡率逐年攀升,在人们中进行预防及健康宣教尤为重要。对承载着该项任务的预防医学专业临床肿瘤学教学课程进行开发性设置,确定所需的知识结构,探讨课程组合形式和教学方式。打破常规临床教学模式,突出预防医学专业特点,建立有预防医学专业特色的临床肿瘤学教学课程体系和教学模式。为培养合格的预防医学专业人才、进一步推动教学改革提供参考。

CAR-T治疗B细胞淋巴瘤不良反应的Meta分析

背景与目的:复发、难治性B细胞淋巴瘤患者常规治疗方案难以奏效,研究新的治疗技术和改善预后迫在眉睫。近年来,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)技术在B细胞淋巴瘤治疗中的突破,为复发、难治性B细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。探讨在CAR-T技术治疗B细胞淋巴瘤的过程中,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)和神经毒性等不良反应的发生率,为更加合理、安全地应用CAR-T提供理论依据。方法:检索PubMed数据库和Cochrane Library数据库的英文文献,研究从建库至2018年1月为止公开发表的CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的10篇文献。发生率作为结局指标,按照不良反应(CRS和神经毒性)的不同,采用Meta分析汇总发生率。结果:CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的过程中CRS的总发生率为57%(95%CI:0.25~0.90),神经毒性的总发生率为48%(95%CI:0.30~0.66)。结论:CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的过程中CRS和神经毒性均有较高的发生率,需要引起足够重视。

髓母细胞瘤多处转移1例并文献回顾

目的分析髓母细胞瘤的发病机制、临床特点、治疗方法。方法回顾性分析1例髓母细胞瘤转移病人的临床资料,行肿瘤切除及化疗后出现转移。结果术后明确诊断为髓母细胞瘤转移骨和淋巴结,采取环磷酰胺联合依托泊苷化疗方案,随访14个月,病情稳定。结论髓母细胞瘤多发转移较少见,了解肿瘤转移相关基因及危险度分层可判断预后并更好地指导个体化治疗。

规范化护理流程在脑胶质瘤患者预防医院感染中的应用

目的探讨实施规范化护理流程对脑胶质瘤患者预防医院感染的临床效果。方法选取2016年1月-2017年12月收治的2262例接受放疗、化疗的脑胶质瘤患者为研究对象,其中2016年1-12月1 092例患者为对照组,实施常规护理;2017年1-12月1 170例患者为试验组,在常规护理基础上,实施规范化护理流程,采用统计软件对两组患者医院感染发生率和骨髓抑制程度情况进行分析。结果试验组医院感染率为0.94%,低于对照组的医院感染率2.11%,差异有统计学意义(χ~2=5.180,P=0.023);两组患者均出现不同程度的骨髓抑制,对照组患者骨髓抑制程度重于试验组,差异有统计学意义(Z=-2.429,P=0.015)。结论对脑胶质瘤患者实施规范化护理流程,可以降低患者的医院感染率,减轻患者的骨髓抑制程度。

高级别胶质瘤的治疗反应评价标准

胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤，年发病率约为4／10万～5／10万。高级别胶质瘤预后差，胶质母细胞瘤的中位总生存期为14．4个月。随着影像学技术的不断发展，对于神经肿瘤的治疗反应评价标准也在不断更新。上世纪90年代CT开始大规模应用于临床，由Macdonald等提出了基于CT扫描的高级别胶质瘤治疗反应评价标准，

Ⅱ/Ⅲ级成人弥漫性胶质瘤分子分型研究进展

神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤,传统的组织学分级是预测肿瘤生物学行为的一种手段,也是确定治疗方案的重要依据。WHOⅡ/Ⅲ级弥漫性胶质瘤患者的生存期跨度较大,部分患者在数月内可进展为胶质母细胞瘤(Ⅳ级),部分患者则可多年维持病情稳定;部分患者对放化疗敏感,部分患者则不敏感。近年来的研究发现,分子分型较传统的仅基于病理学的分级能够更加准确地判断神经胶质瘤患者的预后。Ⅱ/Ⅲ级成人弥漫性胶质瘤可依据基因的变化分成不同预后的亚型。研究证实,几乎所有的Ⅱ/Ⅲ级弥漫性胶质瘤可首先依据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)1/2基因的突变状态进行分型,其次是基于1p19q联合缺失状态以及X连锁α地中海贫血/精神发育迟滞综合征蛋白(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,ATRX)基因和(或)肿瘤抑制蛋白p53(tumor supressor p53,TP53)基因突变状态作进一步的分型。IDH基因突变伴随1p19q联合缺失大多发生于少突胶质细胞瘤,并常伴随端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)基因启动子、远端上游结合蛋白1(far upstream element binding protein 1,FUBP1)基因、CIC基因和Notch1基因突变;而IDH野生型可以基于DNA甲基化状态而进一步分成预后不同的3种亚型。

医学双语教学师资培训的实践与思考

医学双语教学已受到各医学院校的重视,但从事和值得信任的医学双语教师严重不足,作者参与首都医科大学双语教师培训工作10年,针对培训过程中发现的问题,提出一些双语教师培训的思路和重点,如医学双语教师需要具备的基本知识和技能、双语教学中如何利用英语语言的优势、双语教学中应融入西方文化。

CCR5-△32突变基因地域和人群分布的研究进展

艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(AIDS)对人类健康造成极大威胁。引起该病的病原体是人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)。HIV-1通过与CD4^+受体以及CC趋化因子受体5(CCR5)或CXC趋化因子受体4(CXCR4)辅受体结合而感染细胞,当CCR5发生32个碱基缺失突变时,其在细胞膜的表达量减少,导致HIV-1无法有效地入侵细胞。我们把这种突变的CCR5称为第一外显子缺失32个碱基的CC趋化因子受体5(CCR5-△32)。近年来,通过对CCR5-△32的深入研究, AIDS的治疗获得很大进展。我们主要总结了该基因的结构功能并且详细统计了不同地区不同人群该基因的分布情况,以期对AIDS的治疗提供帮助。

顺铂联合替莫唑胺治疗MGMT启动子非甲基化的复发高级别胶质瘤

目的探讨顺铂(DDP)联合替莫唑胺(TMZ)治疗MGMT启动子非甲基化的复发高级别胶质瘤的疗效.方法纳入2016年4月30日至2018年3月31日收治55例MGMT启动子非甲基化的复发高级别胶质瘤,均经过手术病理证实为高级别胶质瘤(WHOⅢ级或Ⅳ级)和MGMT启动子非甲基化.随访期间经头颅MRI和(或)再次手术的病理确诊为肿瘤复发,并给予DDP联合TMZ化疗.观察患者的不良反应和生存情况.结果WHOⅢ级有效率为12.0%(3/25),中位生存期为42个月;WHOⅣ级有效率为6.7%(2/30),中位生存期为17个月.总有效率为9.1%(5/55),总生存期为19个月.不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道症状和肝肾功能损伤,经对症治疗后均恢复.结论DDP联合TMZ治疗MGMT启动子非甲基化的复发高级别胶质瘤具有一定的疗效.

替莫唑胺胶囊在中国高级别胶质瘤患者中的生物等效性研究

目的评价2种替莫唑胺胶囊在中国高级别胶质瘤患者体内的生物等效性及安全性。方法采用单中心、开放、随机、双周期交叉、自身对照设计方法,共入组23例受试者,随机交叉单次口服受试药物和参比药物200 mg,用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中替莫唑胺的血浆浓度,用Win Nonlin6. 3版本软件,计算替莫唑胺的药代动力学参数,并进行生物等效性评价。结果受试者在空腹状态下服用受试药物和参比药物后,血浆中替莫唑胺的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(6. 70±1. 66),(6. 69±1. 63) mg·L^(-1);AUC_(0-t)分别为(21. 60±3. 03),(20. 40±2. 27) mg·L^(-1)·h; AUC_(0-∞)分别为(21. 90±3. 07),(20. 60±2. 28) mg·L^(-1)·h。2种制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后90%可信区间分别为94. 99%～107. 10%,103. 83%～108. 21%,103. 86%～108. 47%。结论 2种替莫唑胺胶囊在中国高级别胶质瘤患者中具有生物等效性。

免疫相关GTP结合蛋白2的亚细胞定位分析

目的:对免疫相关GTP结合蛋白2(GTPase of immunity-associated protein 2,GIMAP2)进行亚细胞定位分析,为深入研究GIMAP2蛋白的功能奠定基础。方法:使用国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)数据库查询获取GIMAP2的蛋白序列,再利用生物信息学在线分析工具对GIMAP2蛋白的跨膜结构、核定位信号(nuclear localization signal,NLS)、核输出信号(nuclear export signal,NES)及亚细胞定位进行分析预测。采用PCR技术扩增GIMAP2基因片段,并插入至pQCXIP-mCherry-N1表达载体,用氨苄青霉素抗性筛选阳性克隆。测序正确的重组质粒pQCXIP-GIMAP2-mCherry经过提取、纯化步骤后,与逆转录病毒包装质粒VSVG、Gag/Pol在脂质体介导下共同转入HEK293FT细胞中进行病毒包装。转染48 h后收集病毒上清,直接感染人乳腺癌细胞系MDA-MB-436。使用免疫荧光染色方法检测内、外源性GIMAP2在MDA-MB-436胞内表达定位情况。使用绿色荧光化学染料分别标记稳定表达GIMAP2-mCherry融合蛋白的MDA-MB-436活细胞中的线粒体、内质网、脂滴,在超分辨率显微镜N-SIM下观察其与红色荧光的GIMAP2蛋白的定位情况。结果:生物信息学分析数据显示,由337个氨基酸组成的GIMAP2蛋白在羧基端可能有2个跨膜螺旋结构,其中跨膜螺旋含预期氨基酸数为40~41个,紧随跨膜螺旋结构之后的蛋白结构朝细胞质侧;羧基端第279~281位氨基酸有NES但无NLS;可能定位在内质网。测序结果表明,成功构建表达载体pQCXIP-GIMAP2-mCherry。荧光染色结果证实,GIMAP2-mCherry融合蛋白成功在MDA-MB-436细胞内表达,并与内源性GIMAP2定位一致,分布于内质网和脂滴。结论:免疫相关GTP结合蛋白2定位于内质网和脂滴,可能与脂代谢相关。