《丙型肝炎防治指南》(2015年更新版)解读

新近中华医学会肝病学分会及感染病学分会联合发布了2015年更新版的我国《丙型肝炎防治指南》（以下简称新版指南）。与2004年版的指南相比,新版指南引用了许多新的、国内外的循证医学证据,其中138篇参考文献中有23篇来自我国大陆、香港和台湾地区,特别是引用了＂十一五＂以来国家传染病重大专项慢性丙型肝炎（丙肝）方面的研究成果,中国人的资料更适合解决中国本土的问题;

慢性乙型肝炎患者如何获得临床治愈

全球每年约有65万人死于乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝功能衰竭、肝炎肝硬化和肝细胞癌。在我国，慢性乙型肝炎（chronic hepatitisB，CHB）长期迁延不愈是导致肝炎肝硬化和肝癌的主要原因，是我国重要公共卫生问题之一。

聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗对基因1b型慢性丙型肝炎患者预存耐药相关替代的差异性分析

目的探索聚乙二醇干扰素-α(PEG interferonα,PEG IFN-α)联合利巴韦林(ribavirin,RBV)治疗对基因1b型慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者直接抗病毒药物(directly acting antiviral,DAA)的预存耐药相关替代(resistance-associated substitutions,RAS)的影响。方法选取2010年7月至2015年11月首都医科大学附属北京佑安医院收治的310例基因1b型CHC患者,均予以PR方案,依据是否获得持续病毒学应答(sustained virology response,SVR)分为SVR组与非SVR组。提取患者基线以及治疗失败时的HCV RNA,聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增并测序HCV NS3/4A、NS5A、NS5B区基因,进行DAA相关RAS差异性比较。结果SVR组184例,非SVR组126例。基线NS3/4A区82.5%存在DAA相关RAS,S122为38.8%,Q80L为0.7%;基线NS5A区44.5%检测到RAS,Y93H为6.3%,L31M为2.9%;基线NS5B区88.3%检测到RAS,S282为0.7%,L159F为5.0%。SVR组与非SVR组基线RAS发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。PR治疗失败后部分患者关键位点RAS,如L31M、Y93H出现增加,但差异无统计学意义,π检验以及Tajima’s D检测均未观察到特殊的进化模式。结论基因1b型CHC患者中存在DAA相关RAS,这些突变大多为低度耐药突变,其对PR治疗疗效无影响,且未观察到IFN的选择压力对RAS的变化造成影响。

干扰素联合核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周临床研究

目的比较核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide anologues,NAs]单药、干扰素(interferon,IFN)单药、NAs+IFN联合治疗HBeAg阳性CHB的抗病毒疗效。方法纳入2005年1月—2011年6月在我院接受48周抗病毒治疗的321例HBeAg阳性CHB,其中单用NAs治疗者162例(NAs组),单用IFN治疗者35例(IFN组),NAs联合IFN治疗者124例(联合组)。比较3组治疗48周HBV DNA不可检测(<500 copies/ml)率、HBeAg血清学转换率、HBs Ag清除率和ALT水平。结果治疗48周时,联合组、NAs组和IFN组HBV DNA不可检测率分别为85.5%、50.6%和20.0%,差异有统计学意义(P均<0.05);联合组HBeAg血清学转换率为41.1%,高于NAs组(15.4%)和IFN组(25.7%),联合组与NAs组差异有统计学意义(P<0.05),但是联合组与IFN组、NAs组与IFN组差异无统计学意义(P均>0.05);联合组、IFN组和NAs组HBs Ag清除率分别为7.3%、2.9%和0.0%;NAs组ALT下降幅度最大,其次为联合组。结论 IFN联合NAs可提高HBeAg阳性CHB患者抗病毒疗效,是值得探索的优化治疗策略之一。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎获得HBsAg清除与血清白细胞介素17水平的关系

目的探讨聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）发生HBsAg清除与血清白细胞介素（IL）17水平的关系。方法选择2012年1月-2015年1月于北京佑安医院就诊的HBeAg阴性CHB患者13例,经PEG-IFN治疗24周,其中6例获得HBsAg清除（R组）,7例未获得HBsAg清除（NR组）。用Luminex技术检测患者基线、治疗12周和24周血清IL-17水平。同时检测10例健康人和6例急性乙型肝炎（AHB）患者发病时的血清IL-17水平。计量资料两组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析,进一步两两比较采用SNK-q检验;计数资料组间比较采用χ^2检验。结果 AHB组基线血清IL-17水平最高,其次是CHB组,健康对照组最低,3组间比较差异有统计学意义（P〈0.05）。CHB患者经PEG-IFN治疗24周后,IL-17水平较基线明显下降（P=0.044）。R组基线血清IL-17水平高于NR组,而且在PEG-IFN治疗后明显下降;而NR组IL-17升高或降低不明显。结论 PEG-IFN治疗HBeAg阴性CHB患者,IL-17基线高水平和治疗过程中明显降低可能有利于HBsAg清除。

雨课堂在传染病专业见习教学中的应用

传染病学是内科学重要组成部分,也是医学本科生需要掌握的重要内容。传染病学临床见习是由基础理论学习迈向工作岗位的重要一环,对培育医学生的诊疗思维及临床技能具有重要影响。很多传染性疾病有其固定的流行时间,学生到医院见习期间很可能见不到相应患者,如采取传统教学模式学生很难掌握疾病重点。因此,在传染病学领域探索新的教学模式非常必要。"雨课堂"是一项简单易用的教学工具,实现了优质课程资源的共享,建立了师生之间课前、课中、课后的沟通桥梁,可明显提高学生的学习积极性和自主性。文章将详细讲述我科在霍乱教学中应用雨课堂的具体情况。

慢性乙型肝炎临床教学中需注重循证医学与个体化治疗相结合的原则

循证医学（evidence-based medicine,EBM）是遵循证据的临床医学,其核心思想是使医务人员认真、明智、深思熟虑地运用临床研究中得到的最新、最有力的科学研究信息来诊治疾病。最好的证据来自医学基础学科和以病人为中心的临床研究。EBM最重视患者群体中有统计学意义的临床数据,必然会忽视不同个体之间的差异。

非活动性HBsAg携带者接受PEG-IFNα-2a±阿德福韦酯治疗可获得较高HBsAg清除率

【据《Hepatology》2017年4月报道】题：非活动性HBsAg携带者接受PEG-IFNα-2a±阿德福韦酯治疗可获得较高HBsAg清除率（作者Chen XY等）。HBsAg清除代表＂临床治愈＂,但发生率极低。本文评价了PEG-IFNα-2a±阿德福韦酯（ADV）治疗非活动性HBsAg携带者（IHC）的有效性。

案例教学法在慢性乙型肝炎抗病毒治疗教学中的应用

首都医科大学附属北京佑安医院的肝病临床研究和基础研究处于国内领先地位，承担首都医科大学本科生及研究生的教学任务和基层专科医生进修学习的任务。肝病的诊疗常规是主要的教学内容。其中，让学生在较短的时间内掌握对慢性乙型肝炎（chronic hepatitisB，CHB）的抗病毒治疗方法是教学的难点和重点。在实际教学中，考虑到研究生或基层专科医师见过的病例相对较少，多数没有相关的CHB临床诊治经验，如果只是单纯地讲解理论知识，往往感觉比较空洞，很难转化到临床实践应用。

浅谈通识教育对实习医学生的重要性与实践路径

对实习医学生加强通识教育是未来发展所必需,复合型的医学专业人才培养、医学教育模式的转变、医生的职业特点、医学生实习阶段的实践性特点决定了开展通识教育的重要性。因此,本文对当前医学院校通识教育中存在问题进行分析,并探讨通识教育与医学教育相融合的实践路径。

聚乙二醇干扰素治疗非活动性HBsAg携带者血清MIP-1β水平变化趋势

目的探讨聚乙二醇干扰素(pegylated-interferon, Peg-IFN)治疗非活动性HBsAg携带者(inactive hepatitis B surface antigen carrier, IHC)发生HBsAg清除与血清MIP-1β水平的相关性。方法入组经Peg-IFN治疗24周的IHC 20例,其中13例获得HBsAg清除(R组),7例未获得HBsAg清除(NR组)。用Luminex技术检测IHC基线、治疗12周和治疗24周血清巨噬细胞炎性蛋白1β(macrophage inflammatory protein-1β, MIP-1β)水平。同时检测11例健康者(HC组)血清MIP-1β水平。通过比较R组与NR组基线血清MIP-1β水平及治疗后变化趋势,探讨血清MIP-1β与HBsAg清除的相关性。结果 R组、NR组、HC组基线血清MIP-1β水平差异无统计学意义(F=0.320,P=0.729)。R组经Peg-IFN治疗后MIP-1β水平较基线明显下降(F=4.532,P=0.018)。而NR组血清MIP-1β呈水平波动,较基线无显著变化(F=0.071,P=0.932)。结论经Peg-IFN治疗后,IHC的血清MIP-1β水平明显降低,表明该治疗可能有利于HBsAg的清除。

以假性肝硬化起病的乳腺癌肝转移一例报告并文献复习

目的总结乳腺癌肝转移患者形成假性肝硬化的临床特点,提高对本病的认识。方法总结2019年1月首都医科大学附属北京佑安医院收治的1例以假性肝硬化起病的乳腺癌肝转移病例的临床资料,并进行文献复习。结果患者发病前1年诊断乳腺原位癌,行左乳切除手术,术后长期口服托瑞米芬。本次因腹胀、尿黄入院,实验室检查提示肝功能、凝血指标异常,嗜肝病毒血清学标志物阴性,自身抗体谱阴性;CT、MRI均提示结节性肝硬化、腹水、脾大、侧支循环形成;胃镜检查提示食管静脉重度曲张;经颈静脉肝穿活检病理提示乳腺癌肝转移。给予护肝、曲妥珠单抗治疗,病情曾有一过性好转,后并发上消化道出血,病情逐渐进展至肝衰竭。患者发病4个月后死亡。结论乳腺癌肝转移患者可以假性肝硬化为主要临床表现,病情进展快,死亡率高,早期识别和治疗或可改善预后。

血清标本高尔基体蛋白73定量检测及其临床意义

目的探讨定量测定血清高尔基体蛋白73(GP73)的临床意义。方法采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定肝癌治疗前、肝癌介入术后、肝癌切除术后、肝移植术后、肝癌复发、乙肝肝硬化、慢性乙型肝炎、乙肝携带者、慢性丙型肝炎、脂肪肝以及健康体检血清标本中的GP73浓度。结果肝癌治疗前病例组中GP73的ROC曲线下面积为0.983,敏感性和特异性分别为96.8%和93.9%;对比肝癌治疗前,介入术后GP73浓度下降(P<0.001),肝癌切除和肝移植术后GP73浓度下降(P<0.001),肝癌复发伴随GP73浓度升高。与健康体检组比较,GP73浓度在肝硬化病例组中显著升高(P<0.001),但是低于肝癌治疗前病例组中GP73浓度(P<0.001)。在慢性乙型肝炎、乙肝携带者、脂肪肝病例组中均可检测到GP73,但显著低于肝癌治疗前病例组(P<0.001)。GP73浓度与肝癌分期的相关性不明显。6种非肝脏恶性肿瘤标本中GP73浓度显著低于未治疗的肝癌标本(P<0.001)。GP73在丙肝相关肝病的浓度均显著高于乙肝相关肝病(P<0.001)。结论 GP73可作为辅助临床早期诊断肝癌的一种标志物,对肝癌术后的复发及肝硬化的进展也有监测作用。

肝硬化患者PICC相关上肢静脉血栓形成及凝血指标变化分析

目的探讨肝硬化患者经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter,PICC)术后上肢静脉血栓的发生情况,分析凝血指标的变化,探讨静脉血栓形成的危险因素。方法选取2017年1~12月首都医科大学附属北京佑安医院住院的肝硬化患者44例,予PICC置管,在置管前后行血常规、凝血指标以及上肢血管超声检查。结果44例患者PICC术后9例发生上肢静脉血栓,发生率为20.5%,均为上肢浅静脉血栓,其中77.8%(7/9例)发生在PICC术后1周,22.2%(2/9例)发生在PICC术后2周;仅1例为症状性静脉血栓,8例为无症状性静脉血栓。上肢静脉血栓的形成与PLT、凝血功能无显著相关性。结论肝硬化患者PICC术后仍有较高的上肢静脉血栓发生率,需引起重视,早期发现及处理,可改善预后。

聚乙二醇干扰素α-2a联合拉米夫定或阿德福韦治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎96周疗效观察

核苷（酸）类药物（NA）和干扰素在抑制HBV复制、延缓疾病进展等方面起到重要作用。但NA治疗后HBeAg血清学转换率较低，长期应用容易引发耐药；干扰素治疗后HBeAg血清学转换率相对较高，但总体转换率尚不足1／3，特别是HBsAg清除率较低。因此，探索优化治疗方案非常必要。NA和干扰素的作用靶位和作用机制不同，联合使用可能产生互补或相加作用。

非活动HBsAg携带者经聚乙二醇干扰素治疗获得HBsAg清除与Th1及Th2类细胞因子水平的相关性研究

目的探讨聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,Peg IFN)治疗非活动性HBsAg携带者(inactive hepatitis S antigen carries,IHC)发生HBsAg清除与辅助性T淋巴细胞(Th)1类细胞因子:白细胞介素(interleukin,IL)-2、干扰素(interferon,IFN)-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α,Th2类细胞因子:IL-10、IL-13水平的相关性。方法入组2012年1月~2016年1月就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的24例IHC患者,全部患者为初治,未曾使用过抗病毒药物。给予Peg IFN治疗(Peg IFNα-2a135μg,皮下注射,1次/周)24周,获得HBsAg清除者(R组)17例,未获得清除者7例(NR组),同时纳入11例健康者(HC组)。用液相芯片技术检测健康者及IHC患者基线、治疗12周和24周血清IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-13水平。结果 IHC的Th1类细胞因子(IL-2、IFN-γ、TNF-α)水平均低于健康者(P=0.033;P=0.003;P<0.001),而Th2类细胞因子(IL-10、IL-13)水平均高于健康者(P=0.001;P=0.001)。R组患者经Peg IFN治疗后,Th1类细胞因子IL-2、IFN-γ水平升高明显,之后24周有所下降:IL-2水平从(4.82±3.08)pg/ml升高至(12.46±5.33)pg/ml(P=0.021),之后下降至(3.43±2.44)pg/ml(P=0.007);IFN-γ基线水平(81.27±35.50)pg/ml,12周升高到(113.35±33.73)pg/ml(P=0.005),24周下降至(60.37±24.07)pg/ml(P<0.001)。NR组患者无此现象。R组患者Peg IFN治疗后,Th2类细胞因子IL-10水平明显下降(P=0.002),基线为(23.13±19.76)pg/ml,12周下降至(16.11±8.69)pg/ml,24周下降至(8.25±4.19)pg/ml。24周与基线相比,差异有统计学意义(P=0.002)。而NR组无此变化。R组与NR组患者IL-13水平均呈下降趋势,但差异均无统计学意义。结论 Peg IFN治疗IHC,Th1类细胞因子升高、Th2类细胞因子下降可能预示着HBsAg清除。

聚乙二醇干扰素α-2a 联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎无应答患者的疗效及影响因素

目的：观察聚乙二醇干扰素（PegIFN）α-2a联合利巴韦林（RBV）治疗既往无应答的慢性丙型肝炎（ CHC）患者的疗效，并探讨抗病毒治疗的疗程和既往治疗背景对抗病毒疗效的影响。方法采用前瞻性、开放性、多中心、随机对照的方法选择2009年2月至2011年11月10个临床中心共81例CHC既往治疗无应答患者，随机分为A组（37例，PegIFNα-2a联合RBV治疗72周）和B组（44例，PegIFNα-2a联合RBV治疗96周），随访24周。统计两组患者病毒学应答情况，并观察病毒和宿主基因型、既往IFN和RBV使用情况对疗效的影响。采用SAS统计软件进行统计学分析。结果52例患者完成研究，其中A组28例，B组24例。 A组快速病毒学应答（ RVR）、完全早期病毒学应答（cEVR）、治疗结束时病毒学应答（ETVR）和持续病毒学应答（SVR）发生率为25.0％（7／28）、60.7％（17／28）、67.9％（19／28）和60.7％（17／28），B 组分别为41.7％（10／24）、70.8％（17／24）、70.8％（17／24）和70.8％（17／24），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 IL-28B CC基因型患者SVR的发生率为82.9％（29／35），高于非CC基因型患者（3／13），差异具有统计学意义（P＜0.01）。既往治疗时是否联合RBV对再次治疗时的病毒学应答率无显著影响（P＞0.05）。既往治疗时使用普通IFN的患者再次治疗后 RVR、cEVR、ETVR和SVR的发生率分别为36.4％（12／33）、81.8％（27／33）、81.8％（27／33）和75.8％（25／33），其中cEVR、ETVR和SVR的发生率明显高于既往使用PegIFN的患者（P＜0.05），而RVR的发生率与既往使用PegIFN的患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗过程中，不良事件发生率为46.9％（38／81），无严重不良事件发生。结论 PegIFNα-2a联合RBV治疗既往治疗无应答的CHC患者可获得满意的疗效。 IL-28B基因型和既往治疗时所使用的IFN类型可影响CHC无应答患者再次治疗时的病毒学应答情况。

NS3抗原预测聚乙二醇干扰素联合/不联合Simeprevir治疗慢性丙型肝炎初治患者疗效分析

目的探讨丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)NS3Ag预测基因1b亚型慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者予以聚乙二醇干扰素与利巴韦林(PR)及HCV蛋白酶抑制剂三联(Triple)方案抗病毒治疗疗效分析。方法入组300例基因1b亚型CHC患者,28例进行Triple治疗,272例进行PR治疗,治疗基线、2周、4周、12周、24周、48周及72周同时进行HCV RNA及NS3Ag检测,比较HCV RNA与NS3Ag之间的相关性,分析NS3Ag变化对治疗应答的预测价值。结果在全部患者中HCV RNA与HCV NS3Ag存在较好的线性相关性(r=0.67),这种相关性在Triple治疗组中更为显著(r=0.89)。PR方案中获得快速病毒学应答(rapid viral response,RVR)且4周HCV NS3Ag下降(dHCV NS3Ag)大于0.775患者获得持续病毒学应答(sustained viral response,SVR)的阳性预测值(PPV)及阴性预测值(NPV)分别为96.31%和67.19%,12周获得完全早期病毒学应答(complete earlier viral response,cEVR)且dHCV NS3Ag大于0.832的患者获得SVR的PPV及NPV分别为94.16%和87.26%。最为有趣的是,HCV RNA转阴后dHCV NS3Ag不足0.525的患者出现复发及病毒学反弹的PPV为90.6%,NV76.7%。结论 NS3Ag检测可作为一种有效检测方案,与HCV RNA共同早期预测PR或是Triple治疗的应答率,以及复发和病毒学反弹的概率,避免不良反应的增加以及过度医疗的产生。

替诺福韦酯对照阿德福韦酯初治的中国慢性乙型肝炎患者48周的随机、双盲、对照研究

目的明确国产替诺福韦酯治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性。方法本研究采取多中心、随机、双盲、阳性对照的研究设计,选择阿德福韦酯为对照。研究的主要疗效指标为治疗48周HBV DNA<20 IU/ml患者比率;另外,评价患者治疗48周HBV DNA下降水平、ALT复常率、HBs Ag阴转及血清学转换率以及HBe Ag阳性患者HBe Ag阴转及血清学转换率。研究还评价替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗组患者的不良事件的发生等情况。结果共入组患者267例,其中替诺福韦酯治疗组(TDF组)141例,阿德福韦酯治疗组(ADV组)139例。两组患者基线人口学指标与临床指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。HBe Ag阳性患者中,TDF组患者HBV DNA<20 IU/ml患者比率显著高于ADV组患者(55.3%vs.20.0%;χ2=20.750,P<0.001);同样在HBe Ag阳性患者中,TDF组患者HBV DNA<20 IU/ml患者比率显著高于ADV组患者(86.2%%vs.62.7%%;χ2=20.750,P=0.003)。ALT复常率在HBe Ag阳性(84.5%vs.80.5%;χ2=0.406,P=0.524)与阴性CHB患者(84.2%vs.80.7%;χ2=0.243,P=0.622)组中差异均无统计学意义。HBe Ag阳性组患者TDF组与ADV组的HBe Ag阴转率(5.6%vs.12.8%;χ2=2.335,P=0.126)和HBs Ag阴转率(1.4%vs.3.8%;χ2=0.182,P=0.670)差异均无统计学意义。HBe Ag阴性组患者无HBs Ag阴转病例。TDF组与ADV组患者不良事件和不良反应发生率差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论国产TDF制剂治疗中国HBe Ag阳性和阴性的CHB患者抑制HBV效果优于ADV且安全耐受性良好,可作为我国CHB患者的抗病毒治疗首选方案之一。

不同区域孕妇阻断梅毒母婴传播知识及态度的调查分析

目的：调查不同区域的孕妇对阻断梅毒母婴传播知识和态度。方法采用便利抽样的方法抽取北京市某三甲医院孕检孕妇共900人，城市、农村及暂住孕妇各300人，采用梅毒母婴传播知识调查问卷调查不同孕妇对梅毒基本预防知识及阻断梅毒母婴传播知识了解情况、对梅毒患者的认可程度及阻断梅毒母婴传播知识来源途径。结果900名孕妇的梅毒母婴传播知识了解率为55.9％，其中城市孕妇最高，为72.0％，农村孕妇次之，为51.0％，暂住孕妇最低，为44.7％，不同区域孕妇的了解率，差异具有统计学意义（χ2＝49.820，P〈0.001）。在对梅毒患者的认可程度方面，城市孕妇不愿意与梅毒患者共餐、握手的比例最高，差异具有统计学意义（χ2＝8.750，P＝0.013）。孕妇阻断梅毒母婴传播知识的来源途径主要有电视、网络和报纸书本。结论孕妇对梅毒基本预防知识及阻断梅毒母婴传播知识了解率较低，不同区域的孕妇对阻断梅毒母婴传播措施的了解率不同，对梅毒患者的认可程度也不同。应尽快加强对孕妇阻断梅毒母婴传播知识的宣传，在梅毒知识预防时，医务人员应针对不同区域的孕妇采取有侧重的梅毒预防知识宣教，并根据不同区域孕妇获得阻断梅毒母婴传播知识来源的不同，采取更适合的知识传播途径。