美国梅奥医院访学感悟

笔者作为访问学者在美国梅奥医院进行了为期半年的访问交流,感慨良多,收获颇丰。其"患者的需要至上"的核心理念、团队意识、医学教育、临床诊治及数据库和临床研究"等教育教学理念和经验值得我国医学院校的教学医院学习和借鉴。

硼替佐米治疗新诊断多发性骨髓瘤期间心脏不良事件的影响因素及其对生存时间影响的真实世界研究

背景多发性骨髓瘤(MM)是一种易发生于老年群体的血液系统肿瘤,随着人口老龄化其发病率逐渐升高。随着硼替佐米等新型靶向药物的广泛应用,MM患者的中位生存期已延长至5~7年。多项个案报道硼替佐米用药期间的心脏不良事件(CAEs)病死率高,鲜见真实世界的影响因素分析。目的分析新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者在应用硼替佐米期间出现CAEs的影响因素及其对生存时间的影响。方法选取2009年1月-2019年1月北京朝阳医院西院血液与肿瘤科收治的NDMM患者164例作为研究对象,以硼替佐米为基础的化疗方案作为一线诱导化疗方案,仅在接受硼替佐米的治疗过程中评估CAEs并分为CAEs组26例,对照组138例。CAEs组中分为急性CAEs亚组(第1疗程过程中出现的CAEs)与非急性CAEs亚组(第2疗程及之后出现的CAEs)。收集比较CAEs组和对照组的临床资料;记录CAEs组患者发生CAEs时硼替佐米的累积剂量以及发生CAEs时的临床表现;分析NDMM患者在应用硼替佐米期间出现CAEs的影响因素及CAEs对生存时间的影响。结果CAEs组年龄﹥65岁、吸烟、心脏病史、高血压史、高危细胞遗传学比例及血清肌酐(Scr)、乳酸脱氢酶(LDH)水平高于对照组,血红蛋白(HGB)水平低于对照组(P<0.05)。26例CAEs患者中急性CAEs 14例,非急性CAEs 12例。急性CAEs中位累积剂量为2.7 mg/m^2;非急性CAEs中位累积剂量为20.8 mg/m^2。急性CAEs患者均发生心力衰竭(100.0%),非急性CAEs患者中心力衰竭4例(33.3%),心房颤动4例(33.3%),静脉血栓栓塞2例(16.6%),急性冠脉综合征2例(16.6%)。呼吸困难与心悸为最常见的CAEs症状,其次为水肿和体质量增加。多因素Logistic回归分析结果显示,年龄≥66岁、吸烟、HGB<76 g/L、Scr≥176μmol/L、LDH≥173 U/L是应用硼替佐米治疗期间发生CAEs的危险因素(P<0.05)。CAEs组与对照组的中位总体生存时间(OS)分别为28、77个月,两组比较差异有统计学意义(χ^2=66.563,P<0.01)。急性CAEs与非急性CAEs两亚组中位OS分别为9、36个月,两组比较差异有统计学意义(χ^2=7.229,P<0.01)。结论硼替佐米治疗期间出现CAEs的患者预后差,其危险因素为年龄≥66岁、吸烟、HGB<76 g/L、Scr≥176μmol/L、LDH≥173 U/L,急性CAEs生存时间较短。

含脂质体阿霉素方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤伴继发髓外病变患者的临床研究

目的:探讨复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)患者伴继发髓外病变(secondary extramedullary disease,sEMD)后应用脂质体阿霉素(liposomal doxorubicin,LPD)治疗的疗效、无进展生存期(progression-free survival,PFS)与安全性,以及RRMM患者出现sEMD的总生存期(overall survival,OS)及预后因素。方法:回顾性分析2015年1月至2020年1月就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院西院的40例RRMM伴sEMD、接受LPD治疗患者的临床资料。记录患者初诊基线特征,继发sEMD的临床表现。观察其应用LPD的疗效、不良反应与PFS;并根据sEMD临床特点对其进行亚组分析,多因素分析得出sEMD-OS预后因素。结果:多因素分析显示国际分期系统(international stage system,ISS)Ⅲ期为继发EMD的危险因素。所有患者完成中位5(3~9)个疗程的LPD治疗,2个疗程总体反应率(overall response rate,ORR)为60.0%,13例完成6个疗程及以上化疗,ORR为100%;3级以上不良反应率为5%;预计中位PFS(median PFS,mPFS)为8.0个月(95%CI:7.5~8.5),界标分析示LPD≥6个疗程组相比于<6个疗程组PFS延长(P=0.093)。预计sEMD中位OS(median OS,mOS)为22.0个月(95%CI:18.2~25.8),1年OS率为73.6%,2年OS率为38.2%。多因素回归分析显示,非骨旁sEMD与乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)>250 U/L为sEMD-OS的独立预后因素。结论:含LPD方案治疗RRMM继发EMD短期疗效好,安全性高。非骨旁sEMD及LDH>250 U/L预后不良,此类患者需寻求其他治疗策略。

血管细胞黏附分子-1和激活素A对多发性骨髓瘤的影响研究

背景多发性骨髓瘤(MM)是一好发于中老年人的伴有高钙血症、肾损害、贫血及骨质破坏的浆细胞肿瘤,近几年MM发病率明显增高。MM发病机制不明,可能与MM患者复杂的异常肿瘤微环境有关。目的探究MM患者肿瘤微环境中血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和激活素A对MM发病的影响。方法选取2012年1月—2014年4月北京朝阳医院西院血液与肿瘤科收治的50例MM住院患者作为研究对象,同时选取在本院体检的健康人20例作为对照组。根据治疗后患者的病情状态分组,新诊断MM(NDMM)组18例、复发MM(RMM)组18例和治疗反应(RG)组14例。根据是否有肾损害[血肌酐(Scr)>177μmmol/L]分为肾损害组(KI)组12例及非肾损害(NKI)组38例;根据是否有贫血[血红蛋白(Hb)<100 g/L]分为贫血组29例及非贫血组21例;根据患者骨病程度分为严重骨病变(SBL)组27例和非严重骨病变(NSBL)组23例。应用ELISA法检测MM患者VCAM-1、激活素A、骨代谢标志物[25-羟维生素D3、血清骨特异性碱性磷酸酶(bALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP-5b)和Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(ICTP)、白介素(IL)-6、IL-6R、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和血管内皮生长因子(VEGF)]水平。相关性分析采用Pearson相关分析。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价VCAM-1和激活素A诊断MM的最佳截断值,绘制生存曲线。结果 NDMM组、RMM组VCAM-1、激活素A水平均高于对照组(P<0.05);NDMM组、RMM组VCAM-1、激活素A水平高于RG组(P<0.05);NDMM组激活素A水平高于RG组(P<0.05)。KI组VCAM-1、激活素A水平高于NKI组、对照组(P<0.05)。NKI组VCAM-1、激活素A水平高于对照组(P<0.05)。贫血组VCAM-1、激活素A水平高于非贫血组(P<0.05)。SBL组、NSBL组激活素A水平高于对照组(P<0.05);SBL组激活素A水平高于NSBL组(P<0.05)。VCAM-1水平与激活素A(r=0.627,P<0.001)、Scr(r=0.415,P=0.004)、β2-微球蛋白(r=54.97,P=0.001)、乳酸脱氢酶(r=0.968,P=0.028)、骨髓中骨髓瘤细胞数目(r=1 684.38,P=0.045)呈正相关;与清蛋白(r=-0.589,P<0.001)和Hb水平(r=-0.589,P<0.001)呈负相关。根据ROC曲线得出VCAM-1诊断MM的最佳截断值为1 443.3μg/L、激活素A诊断MM的最佳截断值为550.7 ng/L。VCAM-1>1 443.3μg/L患者累积生存率低于VCAM-1<1 443.3μg/L(χ^(2)=17.105,P<0.001)。激活素A>550.7 ng/L患者累积生存率低于<550.7 ng/L(χ^(2)=15.379,P<0.001)。结论肿瘤微环境中升高的VCAM-1和激活素A一起参与MM病情进展,且与肾病、贫血和骨病病理过程有关,提示其有希望成为未来抗MM治疗的新靶点。

现代医学模式下加强人文教育的重要性及教学方法的探讨

现代医学教育模式发生了巨大的变化,医学成为一门集生物,社会,医学和精神科学为一体的复杂学科。在目前复杂的医疗环境下,人文道德教育越发显示出其重要性,本文结合国内外的医学教育现状,对医学人文教育的重要性以及教学方法进行了探讨。

多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性患者的临床分析

目的探讨多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性患者的临床特点以及生存情况。方法回顾性分析2009年1月—2016年12月北京朝阳医院京西院区血液科收治的23例多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性患者的临床资料。结果治疗总有效率（ORR）为65.2%，缓解[严格完全缓解（sCR）＋完全缓解（CR）]率为21.7%；中位无进展生存（PFS）期为14（1～63）个月，中位总生存（OS）期为15（3～63）个月，早期死亡率（1年内死亡率）33.3%；体能状态（PS）评分〉2分的患者（n＝9）中位OS为7（1～15）个月，PS评分≤2分的患者（n＝14）中位OS期30（10～63）个月，两组的总生存期比较，差异有统计学意义（P〈0.05）。诱导治疗有效的患者（n＝15）与无效的患者（n＝8），中位PFS期分别为17（2～63）个月和3（1～8）个月，中位OS分别为24（4～63）个月和11（3～15）个月，分别比较PFS期和OS期，差异均有统计学意义（均P〈0.05）。诱导治疗缓解的患者（n＝5）与未缓解的患者（n＝18），PFS期和OS期差异均有统计学意义（均P〈0.05）。结论多发性骨髓瘤伴发淀粉样变性的患者早期死亡率高，生存期短；早期识别和有效治疗是改善其不良预后的前提。

异环磷酰胺联合脂质体多柔比星、地塞米松方案治疗复发／难治多发性骨髓瘤临床观察

目的观察应用异环磷酰胺联合脂质体多柔比星、地塞米松（CDD）方案治疗复发／难治多发性骨髓瘤（MM）患者的临床疗效和不良反应。方法回顾性分析2012年1t月至2015年11月北京朝阳医院京西院区血液科应用CDD方案治疗的30例复发／难治MM患者临床资料。CDD方案为：异环磷酰胺0．5～1．0g／d，化疗第1—4天（d1～4）；脂质体多柔比星40～60mg／d，d1；地塞米松10～20mg／d，d1～4。每21天或28天为1个疗程，每2个疗程评价疗效。结果（1）治疗总有效率（ORR）为50．O％，完全缓解（CR）＋接近完全缓解（nCR）率为10．0％。（2）无髓外浆细胞瘤（EMP）的23例患者ORR为43．5％，CR＋nCR率为8．7％；有EMP的7例患者ORR为5／7，CR＋nCR率为1／7。两组患者的ORR和CR＋nCR率比较，差异无统计学意义（P〉0．05）。（3）除5例疗效评价为疾病进展的患者外，其余25例患者中位无进展生存（PFS）期为8．0个月（3．0—25．0个月）。无EMP的患者中位PFS期为8．5个月（3．0—25．0个月），有EMP的患者中位PFS期为6．0个月（2．0～21．0个月），两者相比差异无统计学意义（P〉0．05）。不良反应包括便秘、感染、血糖升高、血细胞减少等，经对症处理好转，不影响后续治疗。结论CDD方案可用于复发／难治MM的治疗，特别是有EMP的患者，疗效较好，药物耐受性较好。

免疫球蛋白λ轻链型合并白细胞趋化因子-2型淀粉样变性一例

患者男，汉族，44岁。因“发现泡沫尿7个月余，双下肢水肿5个月”于2016年6月12日入院。2015年11月患者无明显诱因出现泡沫尿，无血尿、尿急、尿痛、尿少、下肢水肿，未予重视及诊治。后泡沫尿逐渐增多。2016年1月开始出现双下肢水肿，从双足逐渐发展至膝盖，伴双眼睑水肿，尿量较前减少。

轻链淀粉样变性的诊治更新及存在的问题

轻链淀粉样变性（AL）主要是免疫球蛋白轻链错误折叠形成的淀粉样物质,引起人体多脏器损害的一种克隆性浆细胞病,其发生机制不清楚.临床上通常以患者心、肾等某一脏器衰竭为突出表现.治疗主要为美法仑联合地塞米松或硼替佐米等靶向新药化疗或进行自体干细胞移植治疗.疗效的判断不仅以血清游离轻链及M蛋白水平判断血液学反应,更要以氨基末端B型脑钠肽前体和肌钙蛋白I判断心脏等重要脏器功能改善情况.在新药时代,心脏受累是生存和预后的决定因素.AL的现代治疗,不仅要给予抗浆细胞的新药靶向治疗,更要结合抗淀粉样变治疗,以清除AL的伴侣蛋白.尽管治疗上有很多可喜进展,但也有不少问题亟待解决.

第449例——全身骨痛,乏力,纳差

病历摘要患者女,66岁.因＂全身骨痛＂于2015年11月3日收住我院血液科.患者自2015年2月始无明显诱因出现金身骨痛,以腰背部、双腿、双膝及双足疼痛为主,伴乏力、纳差、午后低热,体温37.2℃,无晨僵.于当地医院查血常规示：轻度贫血,球蛋白升高,甲状腺功能、肿瘤标志物都正常.血清免疫固定电泳可见IgG（＋）,IgA（＋）,轻链κ阳性.胸腰椎MRI提示：胸腰椎多发异常信号,腰椎退变.全身骨放射性核素显像（ECT）扫描：双侧骶髂关节、左侧膝关节异常核素浓聚（不除外腰1椎体压缩性病变,慢性骶髂关节炎症及左膝关节炎症）.

冒烟型骨髓瘤的研究进展

第21届欧洲血液学会年会在多发性骨髓瘤的基础研究、疾病诊治方面都取得了令人振奋的进展.年会上特别将冒烟型骨髓瘤作为一个专题来讲解,从其定义到进展的高危因素以及当前对冒烟型骨髓瘤理念的转变作了详细的阐述.

多发性骨髓瘤的预后评估与危险分层治疗

新的靶向治疗药物（沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺、砷剂）治疗MM取得了突破性进展，明显改善了MM的预后。MM的临床异质性是由生物学特性所决定的，正确地评估患者的预后，对不同患者进行分层治疗极为重要。

人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4在多发性骨髓瘤中的表达及其意义

目的探讨多发性骨髓瘤(MM)患者血清人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(hPEBP4)等因子的表达情况及其临床意义。方法以2016年9月至2018年9月北京朝阳医院西院收治的59例症状性MM患者作为研究对象。根据血钙升高、肾损害、贫血和骨损害(CRAB症状)将患者分为两组,其中具有活动性CRAB症状的44例为活动组,化疗后至少达到部分缓解且CRAB症状缓解的15例为反应组。活动组患者中,严重骨损害(SBL)组30例,非严重骨损害(NSBL)组14例;修订的国际预后分期系统(R-ISS)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期分别为26、11、7例。选取与患者年龄及性别匹配的健康体检者15名作为健康对照组。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测hPEBP4、肿瘤坏死因子配体超家族成员14(LIGHT/TNFSF14)和激活素A在受试者中的表达水平。采用Pearson法分析活动组中各因子表达间的关系,依据受试者工作特征(ROC)曲线确定各因子诊断MM的最佳截断值,并依此分层,比较各分层患者间总生存(OS)差异。结果活动组、反应组、健康对照组hPEBP4水平分别为(1.48±0.64)μg/L、(1.49±0.75)μg/L、(0.31±0.10)μg/L,LIGHT/TNFSF14分别为(169±112)ng/L、(256±132)ng/L、(44±27)ng/L,激活素A分别为(383±266)ng/L、(223±79)ng/L、(234±85)ng/L,差异均有统计学意义(均P<0.05)。活动组中,R-ISSⅠ、Ⅱ、Ⅲ期患者hPEBP4水平分别为(1.06±0.60)μg/L、(1.15±0.50)μg/L、(1.73±0.68)μg/L,差异有统计学意义(F=3.287,P=0.032);激活素A水平分别为(219±55)ng/L、(247±117)ng/L、(450±215)ng/L,Ⅲ期患者均高于Ⅰ、Ⅱ期(均P<0.05)。活动组中,SBL患者的LIGHT/TNFSF14和激活素A水平均高于NSBL患者[(174±101)ng/L比(98±53)ng/L,(467±238)ng/L比(189±71)ng/L],差异均有统计学意义(均P<0.05)。IgG型活动组患者hPEBP4水平与M蛋白水平(r=0.694,P<0.01)和激活素A水平(r=0.252,P<0.01)均呈正相关。经ROC曲线分析,hPEBP4、LIGHT/TNFSF14、激活素A诊断MM的最佳截断值分别为1.04μg/L、97.0 ng/L、156.2 ng/L。hPEBP4>1.04μg/L和≤1.04μg/L患者中位OS时间分别为57个月(95%CI 22~92个月)和未达到,差异有统计学意义(P<0.05);激活素A≥156.2 ng/L和<156.2 ng/L患者的中位OS时间分别为61个月(95%CI 24~98个月)和未达到,差异有统计学意义(P<0.05)。结论hPEBP4高表达与MM进展有关,与M蛋白水平呈正相关,与OS呈负相关;其可能成为判断病情进展和肿瘤负荷的重要标志物。LIGHT/TNFSF14和激活素A协同hPEBP4可能参与MM肿瘤微环境的病理过程。

bcl-2抑制剂治疗伴t(11;14)浆细胞病的研究进展

浆细胞病是一组起源于浆细胞的异质性疾病,包括多发性骨髓瘤、浆细胞白血病和轻链型淀粉样变等,可在骨髓、受累组织中检测到单克隆浆细胞,血清或尿液中检测到单克隆免疫球蛋白及成分,并有一些终末器官受损。伴有t(11;14)的浆细胞病具有独特的生物学特征,对蛋白酶体抑制剂的反应不理想。随着t(11;14)易位,cyclin D1和抗凋亡蛋白bcl-2的表达相对较高,导致浆细胞疾病的发生,影响疾病预后。维奈克拉是一种bcl-2抑制剂,其单药或联合其他药物治疗伴t(11;14)浆细胞病取得了良好效果。文章就bcl-2抑制剂治疗伴t(11;14)浆细胞病的研究进展进行综述。

多发性骨髓瘤合并中枢神经系统髓外病变诊治进展

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种起源于骨髓的恶性浆细胞肿瘤,新诊断MM或复发难治MM均可合并髓外病变。其中,MM合并中枢神经系统髓外病变的发病率约1%,患者通常表现为局灶性神经功能缺损、视力改变、神经根病、头痛、精神状态改变、认知障碍症状等。增强磁共振成像是标准放射学检查方法,同时脑组织或脑脊液检查中可见单克隆浆细胞有助于诊断。治疗上,目前以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药化疗、自体干细胞移植和放疗相结合的积极治疗策略,但MM合并髓外病变患者的预后仍较差,中位生存期仅6~10个月。

第474例——贫血,骨痛,蛋白尿

患者女,49岁,临床主要表现为骨痛和蛋白尿。因间歇性头晕、疲倦7年,症状加重并伴骨痛4个月余入院。患者在当地医院被诊断为贫血,并疑诊多发性骨髓瘤(MM)。实验室和影像学检查结果提示为获得性范科尼综合征(FS)伴有冒烟型多发性骨髓瘤(SMM),经肾活检、电子显微镜检查和反复入院检查证实为轻型近端肾小管病(LCPT)。LCPT常引起近端肾小管功能障碍,其特征是近端小管中结晶,多为kappa单克隆轻链的胞质内结晶状沉积。具有FS和LCPT特征的MM患者在临床上较少见,且难以准确诊断。希望通过此病例的分析,使临床医生关注LCPT等类型的有肾脏意义的单克隆球蛋白病(MGRS),以及与浆细胞病(如MM)的鉴别诊断。

异常代谢生物标志物在多发性骨髓瘤诊治中的研究进展

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤。近年以多发性骨髓瘤的代谢水平为突破点研究其发病机制、治疗策略引起很多学者的关注。全文主要从多发性骨髓瘤肿瘤微环境出发,对其代谢及免疫微环境、微环境调节的分子机制及异常代谢物测定在骨髓瘤诊断、治疗反应、生存,以及异常代谢物在骨髓瘤治疗中的治疗前景进行综述。多发性骨髓瘤细胞的生长与增殖涉及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢途径及其调节,其发生可能与己糖激酶1水平升高,部分脂质水平下降,天冬氨酸水平的升高有关。运用高通量质谱技术检测多发性骨髓瘤患者血清代谢组学的变化,部分代谢标志物可作为多发性骨髓瘤诊断、评估治疗反应和预后的敏感的生物标志物。

浆细胞性白血病的诊治进展

浆细胞性白血病(PCL)是一种罕见且侵袭性强的恶性浆细胞肿瘤,临床上容易合并髓外病变。PCL分为原发性PCL(pPCL)和继发性PCL(sPCL)两种类型,其中60%为pPCL。硼替佐米、来那度胺等新药的应用对于改善PCL特别是pPCL患者的总生存期和无病生存期具有重要意义,尤其是以硼替佐米为基础的化疗联合造血干细胞移植,可以很好地改善患者生存期,是否采取下一步骤的自体造血干细胞移植(auto—HSCT)或异基因造血干细胞移植(allo—HSCT),仍需进一步探究。对于年轻且适合的患者可采取早期新药联合化疗及auto—HSCT治疗,若有合适的供体可行进一步的allo-HSCT巩固治疗;而对于年龄较大(≥65岁)的患者,可在早期新药联合化疗后进一步接受巩固治疗加维持治疗,是否在早期的联合治疗中采取auto-HSCT需根据患者的个体化因素。下一代的抗浆细胞药、单克隆抗体等免疫治疗或临床试验中的新药也值得探索。

神经意义的单克隆免疫球蛋白血症诊治进展

神经意义的单克隆免疫球蛋白血症(MGNS)属于临床意义的单克隆免疫球蛋白血症范畴,是主要发生于周围神经的较早期病变,不足以诊断多发性骨髓瘤或淋巴瘤。MGNS需要与POEMS综合征、轻链型淀粉样变性等所致的神经病变进行鉴别;必要时可行神经活组织检查明确外周神经症状与淋巴浆细胞病之间存在的关系。MGNS治疗上建议给予包括静脉注射丙种球蛋白、血浆置换等处理,以及CD20单抗等抗淋巴浆细胞肿瘤靶向治疗。早期识别和干预MGNS,并进行多学科合作,有助于降低恶变风险及致残率。