美国国家综合癌症网络《HIV感染者恶性肿瘤临床实践指南》(2023年第1版)非小细胞肺癌部分解读

美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)是32家权威癌症中心组成的学术机构,每年定期发布多种恶性肿瘤的临床诊治指南,其肿瘤诊治指南目前在国内外广泛应用。2023年第1版《HIV感染者恶性肿瘤临床实践指南》公布了艾滋病相关恶性肿瘤和非艾滋病相关恶性肿瘤的诊治指南,相比2021年版NCCN指南,在HIV感染者肺癌的筛查、诊断、免疫治疗等方面进行了更新。本文作者对2023年NCCN《HIV感染者恶性肿瘤临床实践指南》中的非小细胞肺癌部分进行了解读和讨论,为临床医生的医疗实践工作提供参考依据。

含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核对患者心电图QT间期的影响

目的探索含贝达喹啉方案对耐多药肺结核患者心电图QT间期(简称"QT")的影响,为贝达喹啉临床安全使用与监测提供依据。方法北京胸科医院在2018年2月至2019年10月依据纳入和排除标准入选符合条件的患者120例,给予含贝达喹啉的耐药结核病治疗方案,监测并记录患者治疗前基线及治疗后的第2、4、8、12、16、20、24周末及完成贝达喹啉用药疗程后12个月每12周检测1次心电图。按心率校正、采用Fridericia公式计算的QT值(QTcF值)。首先采用t检验、ANOVA检验及秩和检验分析患者基线QTcF值在不同年龄、性别、体质量指数和耐药类型组间的差异性;其次,采用独立样本t检验比较治疗期间不同时点QTcF值与其基线的差异;最后采用多因素logistic回归分析QT延长的影响因素。结果120例患者基线QTcF平均值为(404.90±19.27)ms,使用含贝达喹啉方案治疗过程中23例(19.2%)患者出现QTcF值较基线延长≥60 ms,10例(8.3%)患者同时出现QTcF≥500 ms。患者QTcF平均值随着贝达喹啉使用疗程时间增加逐渐增大,至20周末达峰值,且此前各时点QTcF值均与基线差异具有统计学意义:治疗2周末,QTcF值为(413.51±22.69)ms(t=4.064,P=0.000);治疗4周末,QTcF值为(413.38±17.81)ms(t=4.022,P=0.000);治疗8周末,QTcF值为(414.78±23.71)ms(t=3.796,P=0.000);治疗12周末,QTcF值为(416.23±25.06)ms(t=3.752,P=0.000);治疗16周末,QTcF值为(419.23±29.18)ms(t=4.584,P=0.000);治疗20周末,QTcF值为(425.45±30.84)ms(t=5.865,P=0.000)。完成贝达喹啉疗程后的6个月期间,QTcF平均值在第36周末、48周末分别为(419.10±31.38)ms和(419.60±27.74)ms,与基线比较差异均有统计学意义(治疗36周末,t=3.698,P=0.000;治疗48周末,t=2.790,P=0.007)。QTcF平均值在完成贝达喹啉疗程后的6-12个月期间与基线比较差异无统计学意义[治疗60周末,QTcF值为(409.70±19.60)ms(t=0.759,P=0.453);治疗72周末,QTcF值为(412.77±15.96)ms(t=2.051,P=0.051)]。在上述观察期内所有患者均未出现严重的室性心律失常。多因素分析显示年龄≥45岁的患者出现QT延长的风险是18~<45岁患者的4.473倍(95%CI:1.614~12.401)。结论耐多药肺结核患者应用含贝达喹啉方案治疗所引起的QT延长的比例较高,QTcF值随贝达喹啉使用疗程增加而增大,在完成其使用疗程后的6个月左右即可恢复。多因素分析显示年龄≥45岁的患者出现QT延长的风险高。治疗期间对于QT延长的影响并不会导致严重的室性心律失常。

贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核治疗中的变化及其与QTc间期延长的相关性

目的:探索贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核患者治疗中的变化规律及与心电图QTc间期延长的相关性。方法:采用前瞻性研究的方法,参照入组标准纳入2018年2月至2020年2月就诊于首都医科大学附属北京胸科医院的119例耐多药/利福平耐药肺结核(MDR/RR-PTB)患者,由专家组对其制定含贝达喹啉在内的个体化治疗方案。收集患者服用贝达喹啉前的基线资料,并记录治疗后不同时间点的血电解质(钾、钙、镁)、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图QTcF值,以及贝达喹啉的血药浓度。采用单因素和多因素logistic回归分析影响QTc间期延长的因素。结果:119例患者均完成了72周抗结核治疗,处于停药随访中。其中,5例(4.2%)患者因在服用贝达喹啉24周内出现QTcF>500 ms,提前停用贝达喹啉;114例完成贝达喹啉治疗,包括53例完成24周(24周组),61例完成36周(36周组)。对于完成贝达喹啉治疗的114例患者,其第2周末时贝达喹啉的血药浓度谷浓度最高[1.753(1.365,2.412)μg/ml],明显高于第4周末[0.830(0.586,1.035)μg/ml]和第24周末[1.098(0.909,1.440)μg/ml],差异均有统计学意义(Z=-9.222,P<0.001;Z=-7.798,P<0.001),且第24周末时的谷浓度明显高于第4周末谷浓度(Z=-7.826,P<0.001)。无论是24周组还是36周组患者,停用贝达喹啉12周后的血药浓度[0.769(0.500,0.947)μg/ml和0.824(0.642,1.023)μg/ml]均恢复到服药后第4周末水平;停用24周后血药浓度仍接近有效血药浓度(0.6μg/ml)。心电图QTcF值的变化规律与贝达喹啉血药浓度的变化规律基本一致。在服用贝达喹啉后均逐渐升高,停用贝达喹啉前后时达峰,随后均逐渐下降。8例(6.7%)出现心电图QTcF>500 ms;36例(30.3%)出现QTcF>450 ms;所有患者在观察期间均未出现严重的室性心律失常。多因素logistic回归分析结果显示,高龄(≥55岁)、低体质量指数(<18.5)、低钙血症(<2.3 mmol/L)更容易导致QT间期延长[OR(95%CI)值分别为7.056(1.841~27.043)、3.850(1.236~11.989)、2.786(1.029~7.541)]。结论:贝达喹啉的半衰期较长,有效浓度可维持至停药24周,且治疗耐药肺结核患者时延长使用贝达喹啉至36周是安全有效的;服药期间,患者QTc间期延长的发生率较高但无严重不良反应,应加强对高龄、低体质量指数、低钙血症等患者的心电图监测。

首次复治及二次复治菌阳肺结核耐药情况分析

目的评价首次复治及二次复治菌阳肺结核的耐药情况。方法采用前瞻性多中心研究,对首次及2次复治菌阳肺结核患者行痰罗氏结核分枝杆菌培养、药敏试验,对两组耐药类型、一线及二线抗结核药物耐药情况进行分析。结果二次复治患者抗结核药物总耐药率(67.9%)明显高于首次复治患者(40.5%),差异有统计学意义(P<0.05);二次复治患者单耐药率、耐多药率、耐左氧氟沙星(Lfx)率分别为25.6%、26.9%、14.3%,明显高于首次复治患者的耐药率(15.1%、16.6%、7.1%),差异有统计学意义(P均<0.05)。二次复治患者对异烟肼及利福平的耐药率分别为46.2%、39.7%,均显著高于首次复治病例(28.8%、19.2%),P均<0.05。结论二次复治肺结核患者耐药率较首次复治病例明显增加,耐多药肺结核发生率及对利福平、异烟肼的耐药率均明显提高,因此应重视首次复治肺结核患者的规范化治疗,减少复治次数,对复治患者应及时进行药敏试验,以指导临床用药。

首次复治及二次复治菌阳肺结核耐药情况分析

目的评价首次复治及二次复治菌阳肺结核的耐药情况。方法采用前瞻性多中心研究，对首次及2次复治菌阳肺结核患者行痰罗氏结核分枝杆菌培养、药敏试验，对两组耐药类型、一线及二线抗结核药物耐药情况进行分析。结果二次复治患者抗结核药物总耐药率（67．9％）明显高于首次复治患者（40．5％），差异有统计学意义（P〈0．05）；二次复治患者单耐药率、耐多药率、耐左氧氟沙星（Lfx）率分别为25．6％、26．9％、14．3％，明显高于首次复治患者的耐药率（15．1％、16．6％、7．1％），差异有统计学意义（P均〈0．05）。二次复治患者对异烟肼及利福平的耐药率分别为46．2％、39．7％，均显著高于首次复治病例（28．8％、19．2％），P均〈0．05。结论二次复治肺结核患者耐药率较首次复治病例明显增加，耐多药肺结核发生率及对利福平、异烟肼的耐药率均明显提高，因此应重视首次复冶肺结核患者的规范化治疗，减少复治次数，对复治患者应及时进行药敏试验，以指导临床用药。

含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核对患者心电图QT间期的影响

目的探索含贝达喹啉方案对耐多药肺结核患者心电图QT间期(简称“QT”)的影响,为贝达喹啉临床安全使用与监测提供依据。方法北京胸科医院在2018年2月至2019年10月依据纳人和排除标准入选符合条件的患者120例,给予含贝达喹啉的耐药结核病治疗方案,监测并记录患者治疗前基线及治疗后的第2、4.8.12、16.20.24周末及完成贝达喹啉用药疗程后12个月每12周检测1次心电图。按心率校正、采用Fridericia公式计算的QT值(QTcF值)。首先采用t检验、ANOVA检验及秩和检验分析患者基线QTcF值在不同年龄、性别、体质量指数和耐药类型组间的差异性;其次,采用独立样本1检验比较治疗期间不同时点QTcF值与其基线的差异;最后采用多因素logistic回归分析QT延长的影响因素。结果120例患者基线QTcF平均值为(404.90±19.27)ms,使用含贝达喹啉方案治疗过程中23例(19.2%)患者出现QTeF值较基线延长2>60ms,10例(8.3%)患者同时出现QTcF2500ms。患者QTeF平均值随着贝达喹啉使用疗程时间增加逐渐增大,至20周末达峰值,且此前各时点QTcF值均与基线差异具有统计学意义.治疗2周末,QTcF值为(413.51±22.69)ms(t=4.064,P=0.000);治疗4周末,QTcF值为(413.38±17.81)ms(t=4.022.P=0.000);治疗8周末,QTcF值为(414.78±23.71)ms(t=3.796,P=0.000);治疗12周末,QTcF值为(416.23±25.06)ms(t=3.752,P=0.000);治疗16周末,QTcF值为(419.23±29.18)ms(t=4.584,P=0.000);治疗20周末,QTcF值为(425.45±30.84)ms(t=5.865.P=0.000)完成贝达喹啉疗程后的6个月期间,QTcF平均值在第36周末、48周末分别为(419.10±31.38)ms和(419.60±27.74)ms.与基线比较差异均有统计学意义(治疗36周末,t=3.698.P=0.000;治疗48周末t=2.790.P=0.007)。QTcF平均值在完成贝达喹啉疗程后的6-12个月期间与基线比较差异无统计学意义[治疗60周末,QTcF值为(409.70±19.60)ms(t=0.759,P=0.453);治疗72周末,QTcF值为(412.77±15.96)ms(t=2.051,P=0.051)]。在上述观察期内所有患者均未出现严重的室性心律失常。多因素分析显示年龄≥>45岁的患者出现QT延长的风险是18<45岁患者的4.473倍(95%C1:1.614-12.401)。结论耐多药肺结核患者应用含贝达喹啉方案治疗所引起的QIT延长的比例较高。QTcF值随贝达喹啉使用疗程增加而增大,在完成其使用疗程后的6个月左右即可恢复。多因素分析显示年龄>45岁的患者出现QT延长的风险高。治疗期间对于QT延长的影响并不会导致严重的室性心律失常。

含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病的近期疗效及安全性分析

目的分析16例应用含贝达喹啉方案治疗的耐多药/广泛耐药结核病(MDR-TB/XDR-TB)患者的近期疗效及安全性。方法选取2018年9月至2020年1月福建省福州肺科医院使用含贝达喹啉方案治疗且符合MDR-TB纳入标准的患者16例作为研究对象,其中MDR-TB患者4例,XDR-TB患者6例,pre-XDR-TB患者6例,分析24周痰培养阴转情况和监测入组前1周内、2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周心电图QTc间期的变化及入组前1周内、12周、24周胸部病灶变化,记录药物不良反应及处理情况。结果16例患者均完成24周强化治疗,痰菌中位阴转时间为8(4,12)周,阴转时间2例为4周、10例为8周、3例为12周,1例患者培养持续阳性;胸部CT扫描肺部病灶显示7例显著吸收,7例部分吸收,2例不变。不良反应以例次计算,主要集中在QTc间期延长(25.8%,42/163)、可以耐受的胃肠道反应(22.1%,36/163)、肝功能异常(3.7%,6/163)、高尿酸血症(36.8%,60/163)、白细胞减少(4.3%,7/163)、乏力、关节肌肉酸痛(3.1%,5/163)、呼吸衰竭(0.6%,1/163)、皮肤红染(3.7%,6/163)。16例患者的基线心电图QTc间期值中位数为412.50(398.25,420.75)ms;各监测时间[治疗2周为414.00(405.00,426.75)ms,治疗4周为419.50(402.00,434.50)ms,治疗8周为410.50(398.25,421.25)ms,治疗12周为421.50(409.50,434.75)ms,治疗16周为424.50(413.75,432.25)ms,治疗20周为421.50(409.50,434.75)ms,治疗24周为424.00(414.00,435.25)ms]的QTc间期值与基线QTc间期值对比,治疗开始后12周、16周、20周、24周差异有统计学意义(Z=-2.198,P=0.028;Z=-2.096,P=0.036;Z=-1.965,P=0.049;Z=-2.406,P=0.016)。16例患者均未出现QTc间期>500ms。结论含贝达喹啉方案治疗MDR-TB患者获得了较好的临床疗效,且临床安全性较高,丰富了MDR-TB患者的临床药物选择。

几种影响小鼠气管上皮基底干细胞体外增殖及分化潜能因素的研究

目的探讨多种细胞组分、细胞因子、信号转导分子等在气管上皮基底干细胞（airway basal stem cells，ABSCs）体外增殖和分化过程中的调控作用。方法采用细胞外基质替代物Matrigel三维体外培养体系，辅以免疫组化分析，观察了几种常见的对干细胞增殖分化发挥重要作用的因素对ABSCs体外集落形成数量、集落大小及分化潜能的影响。结果成纤维细胞较内皮细胞能显著提高ABSCs集落增殖和分化潜能。成纤维细胞生长因子（FGFs）能增加ABSCs体外集落形成数量与直径，并诱导其向分泌性细胞分化。同时给予FGFs及其受体阻滞剂处理，FGFs诱导的集落增殖效应消失。LIF、ALK5-I或ROCK—I处理后，ABSCs形成的集落数量和直径也显著增加，并诱导其向纤毛上皮细胞或分泌性细胞分化。结论小鼠ABSCs不依赖成纤维细胞，但共培养能增强其增殖和分化能力；内皮细胞对ABSCs增殖和分化能力促进作用有限；FGFs促进ABSCs的增殖和分化，其效应能被其受体阻滞剂消除；LIF、ALK5-I或ROCK—I亦促进ABSCs的增殖和分化。研究结果将为小鼠ABSCs的生物学特性及其影响因素的深入研究奠定基础，为未来ABSCs修复性治疗相关疾病和损伤提供了实验学依据。