抗结核药物药效学非临床研究技术指南

研发新型抗结核药物极具挑战性,难度大,周期长,非临床研究的数据是开展临床试验的前提。全面充分的结核分枝杆菌体外和在动物体内的药效学评价是临床试验前的重要步骤和关键内容。本技术指南主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核病药物的研发,旨在为创新抗结核药物的临床前药效学研究提供参考。

五种抗结核新药在小鼠体内的药代动力学/药效学初步研究

目的在BALB/c小鼠结核病模型中,研究普托马尼(pretomanid,PA-824)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、PBTZ-169共5种抗结核药物在不同给药剂量下的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)。方法 BALB/c小鼠经气溶胶感染结核分枝杆菌标准株H37Rv,5种药物分为高中低3个剂量组灌胃给药。在给药4周和8周时,解剖小鼠,取脾、肺脏进行菌落单位(colony forming unit,CFU)计数以评价药物疗效,同时在4倍测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的含药培养板上,挑取单菌落并测定MIC值。在各给药组给予最后一个剂量3h后,通过眼眶采血,用液相色谱-质谱法测定血浆药物浓度。结果以各药物引起小鼠肺部CFU计数下降且与对照组差异有统计学意义为标准,得到最低有效剂量分别为PA-824 30mg/kg,Dlm 5mg/kg,Cfz 5mg/kg,Bdq 6.25mg/kg,PBTZ-16920mg/kg。自最低有效剂量起,各药物均使得小鼠肺CFU计数下降,其中Bdq与PA-824高剂量组小鼠肺CFU计数分别下降2.99和2.66log10值。5种药物给药8周时,在最低有效剂量下的血药浓度(C3h)分别为PA-824(7.60±1.28)μg/ml,Dlm(0.20±0.05)μg/ml,Cfz(0.26±0.02)μg/ml,Bdq(0.22±0.07)μg/ml,PBTZ-169(74.56±17.80)ng/ml。各药物高剂量时,Cmax/MIC大于特定数值,即PA-824 100mg/kg时,Cmax/MIC>147;Dlm10mg/kg时,Cmax/MIC>100;Cfz 20mg/kg时,Cmax/MIC>2;Bdq 25mg/kg时,Cmax/MIC>13.6;PBTZ-16920mg/kg时,Cmax/MIC>150,不易产生药物耐受性/表型抗性。结论 5种抗结核药物在有效剂量下,血药浓度随药物剂量增加而上升,CFU计数与给药剂量呈负相关,Cmax/MIC是与疗效呈良好相关性的PK/PD参数,可为这些药物的临床使用提供指导。

254例耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及影响因素分析

目的分析耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及相关危险因素,为其临床应用提供依据。方法收集2017年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京胸科医院确诊为耐药肺结核的254例患者的临床资料和药物敏感性试验(简称"药敏试验")结果进行回顾性分析。采用比例法对克拉霉素等16种抗结核药物进行药敏试验检测。采用logistic回归法分析克拉霉素耐药的临床相关危险因素。结果 (1)254例耐药肺结核患者中,17例耐多药/广泛耐药患者对克拉霉素耐药,耐药率为6.69%(17/254),低于其余15种抗结核药物[12.60%(32/254)~95.67%(243/254)]。(2)对克拉霉素耐药的耐多药/广泛耐药患者,对莫西沙星(47.06%,8/17)、氯法齐明(70.59%,12/17)、乙胺丁醇(82.35%,14/17)、阿米卡星(52.94%,9/17)、对氨基水杨酸(76.47%,13/17)、对氨基水杨酸异烟肼(88.24%,15/17)、卷曲霉素(76.47%,13/17)的耐药率均高于对克拉霉素敏感的患者[莫西沙星(11.32%,24/212)、氯法齐明(9.91%,21/212)、乙胺丁醇(41.51%,88/212)、阿米卡星(21.70%,46/212)、对氨基水杨酸(35.85%,76/212)、对氨基水杨酸异烟肼(52.83%,112/212)、卷曲霉素(28.77%,61/212)],差异均有统计学意义(χ~2值分别为16.721、46.987、10.628、6.793、10.930、7.986、16.370,P值均<0.05)。(3)logistic回归分析显示耐药的药品数目>7个[OR(95%CI)=9.328(2.058~42.290)]是克拉霉素耐药的危险因素。结论耐药肺结核患者克拉霉素的耐药率低于其他常用抗结核药物,多发生在耐多药/广泛耐药患者,耐药的药品数目>7个是患者对克拉霉素产生耐药的主要危险因素。

254例耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及影响因素分析

目的分析耐药肺结核患者克拉霉素耐药情况及相关危险因素,为其临床应用提供依据。方法收集2017年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京胸科医院确诊为耐药肺结核的254例患者的临床资料和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果进行回顾性分析。采用比例法对克拉霉索等16种抗结核药物进行药敏试验检测。采用logistie回归法分析克拉霉素耐药的临床相关危险因素。结果(1)254例耐药肺结核患者中,17例耐多药1广泛耐药患者对克拉霉素耐药,耐药率为6.69%(17/254),低于其余15种抗结核药物[12.60%(32/254)-95.67%(243/254)]。(2)对克拉霉素耐药的耐多药/广泛耐药患者.对莫西沙星(47.06%,8/17).氯法齐明(70.59%,12/17).乙胺丁醇(82.35%,14/17).阿米卡星(52.94%,9/17).对氨基水杨酸(76.47%,13/17).对氨基水杨酸异烟肼(88.24%,15/17).卷曲霉索(76.47%,13/17)的耐药率均高于对克拉霉素敏感的患者[莫西沙星(132%6.24/212).氯法齐明(9.91%,21/212).乙胺丁醇(41.51%.88212).阿米卡星(21.70%,46/212).对氨基水杨酸(35.85%,76/212).对氨基水杨酸异烟肼(52.83%,112/212).卷曲霉素(28.77%,61/212)],差异均有统计学意义(χ^(2)值分别为16.721.46.987、10.628、6.793.10.930.7.986、16.370,P值均<0.05)%(3)logistic回归分析显示耐药的药品数目>7个[OR(95%CI)-9.328(2.058~42.290)]是克拉霉素耐药的危险因素。结论耐药肺结核患者克拉霉素的耐药率低于其他常用抗结核药物,多发生在耐多药1广泛耐药患者,耐药的药品数目>7个是患者对克拉霉素产生耐药的主要危险因素。