抗结核新药吡法齐明组合用药的体外及小鼠体内抗结核活性研究

目的评价吡法齐明(pyrifazimine,TBI-166)与抗耐药结核病A组药物贝达喹啉(bedaquiline,BDQ)、莫西沙星(moxifloxacin,MFX)及新型抗结核药物德拉马尼(delamanid,DLM)、SQ109、Q203、PBTZ169两药组合在体外及小鼠体内的抗结核活性,为TBI-166联合用药提供依据。方法本研究自2020年9月至2021年7月。应用棋盘法测定TBI-166与BDQ、MFX、DLM、SQ109、PBTZ169两药组合的相互作用,时间杀菌曲线法评估具有部分协同作用的两药组合的抗结核活性;BALB/c小鼠急性结核病模型评价两药联用组(TBI-166+BDQ、TBI-166+SQ109、TBI-166+PBTZ169、TBI-166+Q203)与单药组(TBI-166、BDQ、SQ109、PBTZ169、Q203)治疗4和8周的抗结核活性,采用独立样本t检验进行数据分析。结果 TBI-166与抗结核药物联用后,最低药物浓度(MIC)降至应用单药的6.25%~25.00%,TBI-166分别与BDQ、SQ109、PBTZ169两药联用后,部分抑制浓度指数(FICI)值分别为0.56、0.75、0.75;时间杀菌实验显示TBI-166分别与BDQ、SQ109、PBTZ169两药组合作用于结核分枝杆菌14 d后与单药应用时相比活菌量减少了至少3 log10 CFU/ml;在小鼠实验中发现BDQ、SQ109和PBTZ169分别与TBI-166组合后与单药组相比肺组织活菌量较少,其中TBI-166+BDQ组小鼠在治疗4周后肺组织培养阴性,小鼠肺内活菌数比BDQ单药组低1.49 log10CFU(P<0.01)。结论体外及小鼠体内实验揭示TBI-166分别与BDQ、SQ109、PBTZ169联用后均具有协同抗结核活性。