新型恶唑烷酮类抗耐药结核药物的研究进展

全球耐药结核病形势严峻,临床中用于治疗耐药结核病的药物选择非常有限,导致了治疗的困难和挑战,开发新型抗结核药物对于耐药结核病的治疗具有关键性的作用。恶唑烷酮类药物及其结构改造物显示出对结核分枝杆菌耐药菌株具有良好的抗菌活性。本文对近期关于恶唑烷酮类药物作用机制、临床前体内外抗结核活性、药动学特点、安全性和临床试验研究进展进行综述。

抗耐药结核新药贝达喹啉、德拉马尼和普托马尼的药动学特征及药物相互作用研究进展

结核病(Tuberculosis,TB)是人类健康的主要威胁之一,多药组合的化学治疗是控制结核病的主要手段。近年贝达喹啉(Bedaquiline,BDQ)、德拉马尼(Delamanid,DLM)、普托马尼(Pretomanid,PMD)等抗耐药结核新药的出现,显著提高了耐药结核的治愈率。了解抗耐药结核新药的药动学特征及药物相互作用特点,合理设计药物组合及给药方案,可以减少药物不良反应发生,提高治疗成功率。本文对三种主要抗耐药结核新药的代谢动力学及药物相互作用研究进行综述,旨在为临床治疗提供依据和参考。

纳米颗粒在抗菌药物剂型开发中的研究进展

纳米结构生物材料,特别是纳米颗粒(nanoparticles,NPs),具有独特的理化性质,如超小且可控的尺寸,高比表面积和可经修饰功能化的结构等。这些特性有助于开发抗菌药物新剂型,从而克服传统抗菌药物临床治疗中的一些局限性。近年来,使用纳米颗粒系统装载抗菌药物已成为一种创新且有前途的策略,可提高治疗效果并最大限度地减少药物的不良副作用。本文综述了常用纳米颗粒在抗菌药物开发中的研究进展。

117株结核分枝杆菌临床分离株对注射用抗结核药物耐药水平的研究

目的 对临床Mtb菌株进行链霉素（Sm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）的药物敏感性试验（简称“药敏试验”），了解其耐药程度和交叉耐药水平。 方法 采用微孔板Alamar blue试验（microplate Alamar Blue assay，MABA），检测117株Mtb临床分离菌株的Sm、Km、Am和Cm的体外最低抑菌浓度（MIC）值。Sm、Km、Am、Cm的临界浓度分别为2、4、1、2.5 μg/ml。将Sm、Km、Am 的MIC值大于临界浓度≤16 μg/ml、32~64 μg/ml、〉64 μg/ml分别为低度耐药、中度耐药、高度耐药；Cm的MIC值大于临界浓度≤20 μg/ml、40~80 μg/ml、〉80 μg/ml分别为低度耐药、中度耐药、高度耐药。 结果 117株临床分离株中，83株耐Sm，其中63株（75.9%）为高度耐药，18株（21.7%）为低度耐药，2株（2.4%）中度耐药；23株耐Km和19株耐Am的耐药株中分别有78.3%（18/23）和94.7%（18/19）高度耐药，其余分别为两药的低度耐药菌株，未发现中度耐Km或Am的菌株；14株Cm耐药株的MIC值都在5～20 μg/ml，未发现高度耐药株。83株Sm耐药的菌株中有27.7%（23/83）和22.9%（19/83）分别对Km和Am耐药，71.1%（59/83）对Am和Km均敏感。Km耐药株和Am耐药株中分别有78.3%（18/23）和94.7%（18/19）同时耐Km和Am（χ^2=1.157，P〉0.05），且对Km和Am均高度耐药；5株对Km低度耐药，但对Am敏感。Am耐药株和Cm耐药株中，分别有68.4%（13/19）和92.9%（13/14）同时耐Am和Cm。结论 耐Sm或Km或Am的Mtb临床分离株绝大多数为高度耐药，耐Cm的Mtb临床分离株以低度耐药为主；绝大多数的Sm高度耐药株仍对Am、Km敏感；高度耐Am或Km的菌株互为为完全交叉耐药，Km低度耐药的菌株对Am敏感；Am高度耐药株多数对Cm为低度耐药，绝大多数Cm耐药株对Am高度耐药。

抗结核药物及方案对结核性脑炎治疗作用及药物的药代动力学／药效学研究

目的测定三种抗结核药在健康和结核性脑膜炎小鼠脑组织中的浓度，评价几种单药和联合方案抗肺结核和结核性脑膜炎的活性；评价其药代动力学／药效学（PK／PD）参数。方法通过小鼠静脉感染H37Rv建立结核性脑膜炎模型，健康和结核性脑膜炎小鼠分别连续给予利福平（RFP）、左氧氟沙星（Lfx）、英西沙星（Mfx）5d后，于不同的时间点取血和脑组织样本，HPLC法测定药物浓度，计算PK及PK／PD参数：结核性脑膜炎小鼠以常用于结核性脑膜炎治疗的几种抗结核药单药和Lfx、Mfx以及几种联合方案进行治疗，于给药56d后进行肺、脑活菌计数，应用单因素方差分析，比较各药及化疗方案抗肺结核和结核性脑膜炎活性；并结合PK／PD参数进行评价。结果结核性脑膜炎小鼠的脑组织中RFP、Lfx、Mfx的AUC0.24分别增加56．0％、148.5％、80.4％：AUC0.24／MIC分别为445．0、16．5、7．4；各组治疗8周后，对肺结核的治疗除吡嗪酰胺（PZA）、Lfx以外，均有显著疗效；对结核性脑膜炎的治疗，除Lfx组以外，均有显著疗效，且异烟肼（INH）、PZA、丙硫异烟胺（Pro）、RFP＋INH＋Pto（RHPto）、RFP＋INH＋Lfx（RHLfx）、RFP＋INH＋Mfx（RHMfx）各组有非常显著的疗效，与空白对照组相比分别下降1．87、1．26、0．97、1．42、1．31、1．33、1．32log10CFU。结论结核性脑膜炎小鼠的脑组织药量相比健康小鼠有显著增加；依据结核性脑膜炎患者的不同情况，可以选用这几种联合化疗方案进行治疗。

亚胺吩嗪类药物抗结核作用研究进展

亚胺吩嗪类药物具有很强的体内外抗结核活性,并且对耐药菌株也具有较强的抑制作用,由于其存在皮肤色素沉着等不良反应,过去主要作为治疗麻风病和非结核分枝杆菌感染的药物。近年来,由于耐药结核病的流行以及药物新靶点和新作用机制的发现,亚胺吩嗪类药物重新进入人们的视野。现将此类药物的研究进展综述如下。

噁唑烷酮类抗结核药物的应用开发现状与展望

噁唑烷酮类药物是一类对革兰阳性病原菌具有较强抗菌活性的抗菌药物,其中许多噁唑烷酮类化合物对结核分枝杆菌亦有良好的抗菌活性,而如利奈唑胺更是对耐药甚至耐多药结核病有着较好的治疗作用。然而,利奈唑胺的骨髓抑制作用在一定程度上限制了其在抗结核治疗中的广泛应用,因而高效、低毒的噁唑烷酮类抗结核药物的研发备受重视。本文主要就利奈唑胺的抗结核临床应用和其他噁唑烷酮类药物的临床开发现状进行了阐释,以加深对噁唑烷酮类药物抗结核作用的认识。

结核病患者N-乙酰基转移酶2基因型与异烟肼血药浓度关系的研究

目的探讨结核病患者N-乙酰基转移酶2(NAT2)基因型与异烟肼(INH)血药浓度的关联性,为临床根据NAT2基因分型指导合理INH用药提供依据。方法应用PCR结合限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对121例住院结核病患者NAT2基因型分布进行检测,同时应用液相色谱-串联质谱分析仪(LC/MS-MS)检测结核病患者服药2h后血浆INH浓度。所获数据采用单因素方差分析检测组间差异,进而采用Tamhane’s T2法进行两两比较,以P<0.05为差异有统计学意义。结果 121例结核病患者NAT2基因型中快速乙酰化型(RA,野生型)有55例,INH血药浓度为(1.86±1.28)μg/ml;慢乙酰化型(SA,纯合突变型)有17例,INH血药浓度为(5.86±2.10)μg/ml;中间乙酰化型(IA,杂合突变型)有49例,INH血药浓度(3.49±2.60)μg/ml。住院结核病患者整体INH血药浓度均值为(3.08±2.42)μg/ml。三型INH血药浓度比较,差异均具有显著统计学意义(RA与IA,P=0.001;RA与SA,P=0.002;IA与SA,P=0.000)。结论不同NAT2基因型人群对INH的代谢能力差异存在显著统计学意义,NAT2基因型分析对结核病患者INH用药具有重要指导意义。

结核分枝杆菌rpsL和rrs基因突变与氨基糖苷类和多肽类抗结核药物耐药的关系

目的测定结核分枝杆菌（MTB）临床分离株对链霉素（Am）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）的敏感性，了解其耐药程度和交叉耐药水平，并进一步探讨耐药及交叉耐药与MTB的rrs和rpsL基因突变的关系。方法采用微量平板Alamar Blue检测（MABA）法，检测64株选自北京胸科医院的MTB临床分离菌株的Sin、Km、Am和Cm的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值；并且对这些菌株rrs和rpsL基因进行序列测定。结果64株MTB临床分离株中，52株对Sm耐药，其中有42株（80．8％）发生rpsL基因突变，包括32株（76．2％）为128A→G（Lys43Arg），其MIC值均≥128／μg／ml；9株（21．4％）263A→G（Lys88Arg），1株（2．4％）263A→T（Lys88Met），MIC值介于4-64μg／ml。9株菌rrs基因514A→C突变，其中，8株MIC值介于4-8μg／ml，1株MIC值为2μg／ml。在2株Sm耐药株（MIC值是4〉g／m1）中没有发现rpsL基因、rrs基因530区及rrs基因1400区突变。18株菌检测到rrs基因1401A→G突变，均对Km和Am高度耐药。其中，15株为rrs基因1401A→G单突变，3株合并rrs基因其他位点突变。18株菌对Sm、Km、Am均耐药，且对Km和Am均高度耐药。18株rrs基因1401A→G突变菌株中，13株菌对Km、Am、Cm均耐药，且均为Km、Am高度耐药耐合并Cm低度耐药；5株菌对Cm敏感（MIC值均为2．5tzg／m1）。64株菌株均有rpsL基因363A→G突变，相应的密码子为121位AAA→AAG突变，其编码的氨基酸均为赖氨酸（Lys）。结论MTB的rpsL基因Lys43Arg、Lys88Arg／Met突变分别可能与Sm高度和中度耐药相关；rrs基因514A→C突变可能与Sm低度耐药相关。rrs基因1401A→G联合514A→C突变，或联合rpsL基因突变可能与Sm、Km、Am均耐药相关。rrs基因1401A→G是Km高度耐药及交叉耐药的分子基础，也可能是Km和Am与Cm部分交叉耐药的分子基础。

结核分枝杆菌rpsL和rrS基因突变与氨基糖苷类和多肽类抗结核药物耐药的关系

目的测定结核分枝杆菌（MTB）临床分离株对链霉素（sm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）的敏感性，了解其耐药程度和交叉耐药水平，并进一步探讨耐药及交叉耐药与MTB的rrs和rpsL基因突变的关系。方法采用微量平板Alamar Blue检测（MABA）法，检测64株选自北京胸科医院的MTB临床分离菌株的Sm、Km、Am和Cm的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值；并且对这些菌株rm和rpsL基因进行序列测定。结果64株MTB临床分离株中，52株对Sm耐药，其中有42株（80．8％）发生rpsL基因突变，包括32株（76．2％）为128A→G（Lys43Arg），其MIC值均≥128μg／ml；9株（21．4％）263A→G（Lys88Arg），1株（2,4％）263A→T（Lys88Met），MIC值介于4—64μg／ml。9株菌邢基因514A→C突变，其中，8株MIC值介于4～8μg／ml，1株MIC值为2μg／ml。在2株Sm耐药株（MIC值是4μg／m1）中没有发现rpsL基因、rrs基因530区及rrs基因1400区突变。18株菌检测到肿基因1401A→G突变，均对Km和Am高度耐药。其中，15株为rrs基因1401A→G单突变，3株合并椰基因其他位点突变。18株菌对Sm、Km、Am均耐药，且对Krn和Am均高度耐药。18株rrs基因1401A→G突变菌株中，13株菌对Km、Am、Cm均耐药，且均为Km、Am高度耐药耐合并Cm低度耐药；5株菌对Cm敏感（M1C值均为2．5μg／ml）。64株菌株均有rpsl基因363A→G突变，相应的密码子为121位AAA→AAG突变，其编码的氨基酸均为赖氨酸（Lvso结论MTB的rpsL基因Lys43Arg、Lys88Arg／Met突变分别可能与Sm高度和中度耐药相关；胛W基因514A→C突变可能与Sm低度耐药相关。rrs基因1401A→G联合514A→C突变，或联合中止基因突变可能与Sm、Km、Am均耐药相关。H3基因1401A→G是Km高度耐药及交叉耐药的分子基础，也可能是Km和Am与Cm部分交叉耐药的分子基础。

环丝氨酸治疗耐多药结核病的血药浓度及不良反应监测

近年来，由于耐多药结核病（MDRTB）患者日趋增多和新抗结核药物的缺乏，为结核病的控制造成了很大的障碍。环丝氨酸（cycloserine，Cs）是在1952年发现并应用于临床抗结核治疗的一种抗生素。但随着抗结核作用强大的吡嗪酰胺、利福平的上市，且Cs导致精神系统不良反应报道的出现，使Cs逐渐淡出临床抗结核病治疗领域。但随着时间的推移，异烟肼、利福平耐药菌株的出现，使得Cs被再次启用，与其他抗结核药物联合用于耐药、耐多药和广泛耐药结核病患者的治疗。

贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核治疗中的变化及其与QTc间期延长的相关性

目的:探索贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核患者治疗中的变化规律及与心电图QTc间期延长的相关性。方法:采用前瞻性研究的方法,参照入组标准纳入2018年2月至2020年2月就诊于首都医科大学附属北京胸科医院的119例耐多药/利福平耐药肺结核(MDR/RR-PTB)患者,由专家组对其制定含贝达喹啉在内的个体化治疗方案。收集患者服用贝达喹啉前的基线资料,并记录治疗后不同时间点的血电解质(钾、钙、镁)、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图QTcF值,以及贝达喹啉的血药浓度。采用单因素和多因素logistic回归分析影响QTc间期延长的因素。结果:119例患者均完成了72周抗结核治疗,处于停药随访中。其中,5例(4.2%)患者因在服用贝达喹啉24周内出现QTcF>500 ms,提前停用贝达喹啉;114例完成贝达喹啉治疗,包括53例完成24周(24周组),61例完成36周(36周组)。对于完成贝达喹啉治疗的114例患者,其第2周末时贝达喹啉的血药浓度谷浓度最高[1.753(1.365,2.412)μg/ml],明显高于第4周末[0.830(0.586,1.035)μg/ml]和第24周末[1.098(0.909,1.440)μg/ml],差异均有统计学意义(Z=-9.222,P<0.001;Z=-7.798,P<0.001),且第24周末时的谷浓度明显高于第4周末谷浓度(Z=-7.826,P<0.001)。无论是24周组还是36周组患者,停用贝达喹啉12周后的血药浓度[0.769(0.500,0.947)μg/ml和0.824(0.642,1.023)μg/ml]均恢复到服药后第4周末水平;停用24周后血药浓度仍接近有效血药浓度(0.6μg/ml)。心电图QTcF值的变化规律与贝达喹啉血药浓度的变化规律基本一致。在服用贝达喹啉后均逐渐升高,停用贝达喹啉前后时达峰,随后均逐渐下降。8例(6.7%)出现心电图QTcF>500 ms;36例(30.3%)出现QTcF>450 ms;所有患者在观察期间均未出现严重的室性心律失常。多因素logistic回归分析结果显示,高龄(≥55岁)、低体质量指数(<18.5)、低钙血症(<2.3 mmol/L)更容易导致QT间期延长[OR(95%CI)值分别为7.056(1.841~27.043)、3.850(1.236~11.989)、2.786(1.029~7.541)]。结论:贝达喹啉的半衰期较长,有效浓度可维持至停药24周,且治疗耐药肺结核患者时延长使用贝达喹啉至36周是安全有效的;服药期间,患者QTc间期延长的发生率较高但无严重不良反应,应加强对高龄、低体质量指数、低钙血症等患者的心电图监测。

抗结核药物及方案对结核性脑炎治疗作用及药物的药代动力学/药效学研究

目的测定三种抗结核药在健康和结核性脑膜炎小鼠脑组织中的浓度,评价几种单药和联合方案抗肺结核和结核性脑膜炎的活性;评价其药代动力学/药效学(PK/PD)参数。方法通过小鼠静脉感染H37Rv建立结核性脑膜炎模型,健康和结核性脑膜炎小鼠分别连续给予利福平(RFP)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)5d后,于不同的时间点取血和脑组织样本,HPLC法测定药物浓度,计算PK及PK/PD参数;结核性脑膜炎小鼠以常用于结核性脑膜炎治疗的几种抗结核药单药和Lfx、Mfx以及几种联合方案进行治疗,于给药56d后进行肺、脑活菌计数,应用单因素方差分析,比较各药及化疗方案抗肺结核和结核性脑膜炎活性;并结合PK/PD参数进行评价。结果结核性脑膜炎小鼠的脑组织中RFP、Lfx、Mfx的AUC0-24分别增加56.0%、148.5%、80.4%;AUC0-24/MIC分别为445.0、16.5、7.4;各组治疗8周后,对肺结核的治疗除吡嗪酰胺(PZA)、Lfx以外,均有显著疗效;对结核性脑膜炎的治疗,除Lfx组以外,均有显著疗效,且异烟肼(INH)、PZA、丙硫异烟胺(Pto)、RFP+INH+Pto(RHPto)、RFP+INH+Lfx(RHLfx)、RFP+INH+Mfx(RHMfx)各组有非常显著的疗效,与空白对照组相比分别下降1.87、1.26、0.97、1.42、1.31、1.33、1.32log10CFU。结论结核性脑膜炎小鼠的脑组织药量相比健康小鼠有显著增加;依据结核性脑膜炎患者的不同情况,可以选用这几种联合化疗方案进行治疗。

结核分枝杆菌对4种注射用抗结核药耐药情况分析

目的探讨结核分枝杆菌对链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)的耐药情况,为临床用药提供依据。方法收集结核分枝杆菌培养阳性的结核病患者的药敏结果 768例,初治组484例,复治组284例;其中,耐多药结核病(MDR-TB)组128例,广泛耐药结核病(XDR-TB)组92例。分别对Sm、Am、Km、Cm的耐药率进行比较,并分析4种药之间的交叉耐药情况。结果初治组Sm、Km、Am、Cm的耐药率分别为20.2%、6.6%、5.6%、2.7%;复治组相应4种药的耐药率分别为60.9%、34.2%、31.7%、16.5%,4种药的耐药率在初治组和复治组差异有显著性(P<0.001)。在MDR-TB组中,Sm的耐药率高于Km、Am、Cm(P<0.001)。在XDR-TB组中,Cm的耐药率低于Sm、Km、Am(P<0.001)。271株耐Sm菌株中,Km、Am、Cm的耐药比例分别为39.1%、32.8%、18.1%;耐Km、Am、Cm的菌株中分别有82.2%、76.1%、81.7%合并Sm耐药。129株耐Km菌株中,82.9%同时耐Am;117株Am耐药菌株中,91.4%同时耐Km,两者差异有显著性(P<0.05)。129株耐Km和117耐Am菌株中,分别有38.8%和40.2%耐Cm,两者差异无显著性(P>0.05);而60株Cm耐药株中,83.3%对Km耐药,78.3%对Am耐药,两者差异无显著性(P>0.05)。结论 Sm仍可以用于初治抗结核治疗,而Km、Am、Cm仍然是MDR-TB治疗的核心药物,Km和Am之间具有高度的交叉耐药性;Km和(或)Am同时耐药的菌株仍可以对Cm敏感,但是绝大多数的Cm耐药株对Km或(和)Am耐药。

亚胺吩嗪类药物抗结核作用研究进展

亚胺吩嗪类药物同时具有抗分枝杆菌和抗炎的双重活性,但早年由于其疗效仅在麻风病治疗中得到证实,并未广泛用于结核病临床治疗。近年来该类药物中氯法齐明的抗MTB活性已得到证实,并被世界卫生组织推荐为耐多药结核病的核心二线治疗药物。氯法齐明的结构改造物也在不断的被合成和筛选,其中吡法齐明活性更强而不良反应更弱,是我国首个拥有自主知识产权的抗MTB新药。

色氨酸-犬尿氨酸代谢中间产物对结核病患者T细胞免疫的影响

目的 明确结核病患者T细胞亚群的失衡状况，以期发现色氨酸（TRP）-犬尿氨酸（KYN）代谢中间产物对T细胞亚群的影响，以解释结核病患者T细胞亚群发生变化的可能机制。 方法 结核病患者来源于首都医科大学附属北京胸科医院2012年9月至2012年12月期间，经细菌学、病理学和影像学检查明确诊断为肺结核的患者，无合并糖尿病等其他合并疾病，共104例，经数字表法随机抽样选取45例作为试验组；健康对照患者来源于同期北京市昌平区结核病防治所的健康体检志愿者，共100名，经数字表法随机选取其中39名作为健康对照组。采用流式细胞分析方法检测试验组和健康对照组的血细胞中调节性T细胞（Treg细胞）和T辅助细胞17（Th17）的水平；进一步通过体外添加TRP及其代谢中间产物KYN和喹啉酸（QA）来刺激CD4^＋和CD8^＋ T淋巴细胞，观察其对细胞凋亡的影响，分析TRP及其代谢中间产物对T细胞分化的影响。采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，流式细胞分析结果所获数据符合方差齐性和正态分布，以“x±s”表示，采用t检验进行统计学分析，P〈0.05为差异有统计学意义。 结果 与健康对照组［（0.41±0.26）%］相比，试验组的Treg细胞的比率［（1.49±0.82）%］显著上升（t=33.64，P=0.000），而Th17的比率［健康对照组（0.73±0.43）%、试验组（1.04±0.72）%］虽有所上升，但差异无统计学意义（t=44.46，P=0.071）。体外细胞刺激试验发现：高浓度的KYN（2.0 mmol/L）对CD4^＋ T淋巴细胞［健康对照组（8.40±3.28）%、试验组（30.07±7.37）%；t=7.49，P=0.000］和CD8^＋ T淋巴细胞［健康对照组（15.31±1.88）%、试验组（26.36±1.09）%；t=4.89，P=0.003］具有明显的诱导凋亡作用。对CD4^＋ T淋巴细胞而言，添加高浓度的TRP（2.0 mmol/L）和 QA（2.0 mmol/L）后，试验组TRP和 QA的细胞凋亡比率分别为（6.66±0.96）%和（6.85±0.43）%，与健康对照组（8.40±3.28）%和（8.40±3.28）%相比略有减少，但差异无统计学意义（t=6.42，P=0.189；t=8.21，P=0.107）；对CD8^＋ T淋巴细胞而言，添加高浓度的TRP（2.0 mmol/L）和QA（2.0 mmol/L）后试验组的细胞凋亡比率分别为（16.48±4.75）%和（17.18±2.07）%，与健康对照组（15.31±1.88）%和（15.31±1.88）%相比，凋亡比率略有增加，但差异无统计学意义（TRP：t=7.41，P=0.238；QA：t=8.02，P=0.121）。 结论 Treg细胞的含量在结核病患者中有明显的升高。TRP-KYN途径代谢中间产物KYN能够影响CD4^＋ T和CD8^＋ T淋巴细胞凋亡，推测通过这种细胞凋亡的途径促进了T细胞分化。

对氨基水杨酸在结核病治疗中的作用

目前结核病仍是最常见的传染病之一．全世界约有2亿人感染结核分枝杆菌．其中2010年新增患者880万，140万人死于结核病。我国耐药结核病疫情严峻．是全球25个耐多药结核病（MDR—TB）高负担国家之一。

中国人群N-乙酰基转移酶2基因型分布特征及不同基因分型方法的比较

目的:分析中国人群N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase-2,NAT2)基因型分布特征及不同基因分型方法的效能。方法:对包含中国人群NAT2基因多态性数据的文献进行检索,检索范围包括Medline、PubMed、Embase、维普中文科技期刊数据库、中国知网和万方医学网等数据库,检索时限为数据库建库至2021年12月1日。英文检索词:NAT2、N-acetyltransferase、polymorphism、China或Chinese等;中文检索词:NAT2、基因多态性、中国等。使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分表对纳入的文献进行质量评价和风险评估。提取文献中NAT2基因型及等位基因信息,重建单项研究NAT2基因型数据库并利用Phase 2.1软件进行单体型和双体型重建及验证。构建中国人群NAT2基因型分布数据库,分析NAT2等位基因和基因型分布特点。基于构建的NAT2基因型数据库,评估不同NAT2基因型分型推断方法的效能。结果:经过文献检索及筛选,共有10项研究的结果纳入本研究。汇总纳入10项研究中对照组4010例个体的基因型数据,NAT2快代谢基因型、中间代谢基因型、慢代谢基因型总体频率分别为25.79%(1034/4010)、50.87%(2040/4010)、23.34%(936/4010),NAT2非慢代谢基因型总体频率为76.66%(3074/4010);NAT2快、慢代谢等位基因总体携带频率分别为51.19%(4096/8002)及48.81%(3906/8002)。3SNP法推断NAT2慢代谢基因型的敏感度和特异度分别为99.92%(1249/1250)和99.81%(4190/4198);推断NAT2快代谢基因型的敏感度和特异度分别为100.00%(1484/1484)和99.92%(3961/3964)。2SNP法推断NAT2慢代谢基因型的敏感度和特异度分别为99.52%(1194/1250)和98.36%(4129/4198);推断NAT2快代谢基因型的敏感度和特异度分别为93.19%(1383/1484)和96.01%(3806/3964)。3SNP法和2SNP法推断NAT2慢代谢基因型敏感度差异无统计学意义(χ^(2)=0.189,P=0.664),一致性较好(Kappa=0.932)。3SNP法推断NAT2快代谢基因型敏感度优于2SNP法(χ^(2)=10.973,P=0.001)。结论:我国人群NAT2代谢基因型以非慢代谢基因型为主,在中国人群中3SNP法推断NAT2基因型效能优于2SNP法。