基于各国监管机构相关技术要求的吸入气雾剂质量控制研究进展

吸入气雾剂是一种复杂的药物-装置组合产品,广泛用于治疗各种肺部疾病。目前国内外上市的吸入气雾剂品种较少,各国监管机构的质量控制技术要求仍有差别,无法快速开展体外安全性、有效性及质量可控性评价。本文通过文献调研,对比各国监管机构的相关技术要求,对吸入气雾剂的质量研究进行综述,并简要分析存在的问题和挑战,以期为吸入气雾剂的研发提供参考。

浅谈仿制药一致性评价研发思路

我国是仿制药大国,从2012年至今,我国已颁布的系列指导原则指导仿制药一致性评价。本文主要介绍了仿制药一致性评价的研发思路,介绍了几个定义、项目准备、处方工艺研究等研发过程。

枸橼酸莫沙必利片杂质研究

目的建立测定枸橼酸莫沙必利片有关物质检测条件下特定杂质莫沙必利柠檬酰胺2个色谱峰的超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)法。方法HPLC条件,色谱柱为Agilent C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为枸橼酸盐溶液-乙腈(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,检测波长为274 nm,柱温为30℃,进样量为10μL;UPLC-Q-TOF-MS条件,色谱柱为YMC-Triant C18柱(150 mm×2.1 mm,1.9μm),检测器为DAD检测器,流动相为含0.1%甲酸的10 mmol/L乙酸铵(A)-乙腈(B)、梯度洗脱,流速为0.5 mL/min,检测波长为274 nm,柱温为40℃,进样量为0.5μL。电喷雾离子源正离子扫描模式(ESI+),二级质谱碰撞能量30 eV,毛细管电压4 kV,锥孔电压45 V,碎裂电压60 V,干燥气流速8 mL/min,干燥气温度300℃,雾化气压力35 psi,扫描模式MS/MS;扫描范围m/z 50~700;按不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质莫沙必利柠檬酰胺含量。结果莫沙必利柠檬酰胺出现双峰,且与其他杂质的分离良好;莫沙必利柠檬酰胺质量浓度在0.35~7.00μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9997);检测限为0.70 ng,定量限为2.8 ng;精密度试验结果的RSD小于4.00%;流动相中枸橼酸盐溶液pH在3.8~4.2时所建方法耐用性良好。通过UPLC-Q-TOF-MS推测,莫沙必利柠檬酰胺的2个色谱峰为其在液相色谱条件下生成羧酸钠盐后不完全解离成的2种型式。结论所建方法适合枸橼酸莫沙必利片中特定杂质莫沙必利柠檬酰胺的检测,该研究可为制剂后续质量控制研究提供参考。

盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备及释放度研究

目的:研制盐酸文拉法辛缓释胶囊,并对其体外药物释放特性进行研究。方法:以乙基纤维素为缓释材料,采用湿法制软材、挤出滚圆、流化床微丸包衣,制备盐酸文拉法辛缓释胶囊;研究自制品在不同pH值条件下的释放行为、在不同浓度乙醇诱导下的剂量倾泻,并与市售参比制剂进行比较。结果:制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊质量均一、稳定,与参比制剂在各种介质中的释放行为、剂量倾泻基本一致。结论:研制的盐酸文拉法辛缓释胶囊制备工艺可控,重现性好,释药行为达到缓释要求,与参比制剂溶出行为相似。

邻氟甲苯同分异构体的分离和检测

目的建立邻氟甲苯同分异构体的分离和检测方法。方法采用气相色谱法,色谱柱为SH-Rtx-225毛细管柱(30 m×0.32 mm,0.5μm),柱温采用程序升温法;进样口温度200℃,氢火焰离子化检测器温度为250℃,分流比为20:1,流速1 ml/min。结果邻氟甲苯、间氟甲苯、对氟甲苯能有效分离,在相应的浓度范围内,与峰面积呈良好的线性关系,相关系数r值均大于0.999;检测限分别为1.677,1.732,1.532μg/ml;回收率在94.43%~116.64%之间。结论本法可用于邻氟甲苯同分异构体的分离和检测。

替比培南匹酯颗粒的制备及体内外评价

目的制备替比培南匹酯颗粒并测定其体外溶出曲线,考察其在Beagle犬体内的药动学特征。方法先用湿法制粒制备含药内核颗粒,再用流化床进行底喷包衣,考察不同包衣层(隔离层、掩味层、矫味层)增重对产品体外溶出的影响,确定各层最佳增重;采用正交实验法确定掩味层中各包衣组分(乙基纤维素水分散体、尤特奇NE30、羟丙基甲基纤维素E6)的最佳比例;以替比培南匹酯颗粒为参比制剂,进行体外溶出行为和Beagle犬体内药动学对比实验。结果自制制剂和参比制剂体外溶出行为相似,在犬体内的AUC_(0~∞)、t_(max)和C_(max)分别为(4678±652)和(4215±897)h·μg·L^(-1)、(1.5±0.55)和(1.17±0.41)h、(1838±179)和(1915±402)μg·L^(-1),差异均无统计学意义(P>0.05)。以AUC_(0~t)计算得自制制剂的相对生物利用度为(118.67±14.57)%。结论本文研究出的替比培南匹酯颗粒处方工艺可行,质量稳定,与参比制剂相似,可为其仿制研究提供依据。

盐酸替罗非班注射液中对映异构体分析方法的建立

目的建立HPLC法分析盐酸替罗非班注射液中的对映异构体。方法采用Ultron ESOVM(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为0.1%甲酸铵溶液(用甲酸调节溶液的pH值为4.0)-甲醇(85∶15),等度洗脱30 min,流速0.5 mL·min^(-1),柱温25℃,检测波长227nm,进样量100μL。结果盐酸替罗非班与其对映异构体能有效分离,分离度大于2.0,溶液在室温条件下12 h内稳定。对映异构体浓度在0.025~0.375μg·mL^(-1)与峰面积线性关系良好(r=0.9999);低、中、高质量浓度的平均加样回收率分别为100.86%、96.86%、98.04%,RSD分别为2.7%、1.4%、2.1%(n=3)。以自身对照法计算对异构体含量不大于0.5%。结论本法可用于盐酸替罗非班注射液中对映异构体的检测。

阿莫西林克拉维酸钾颗粒(8:1)治疗呼吸和泌尿系统细菌性感染的双盲随机对照试验

目的：评价阿莫西林克拉维酸钾颗粒（8：1）治疗呼吸系统和泌尿系统急性细菌性感染的临床疗效和安全性。方法：采用随机双盲、平行阳性对照试验设计。试验组给予阿莫西林克拉维酸钾颗粒（8：1）口服，每日2次；对照组给予阿莫西林克拉维酸钾分散片（7：1）。口服，每日2次，疗程7～14d。观察和记录受试者与感染有关的症状和体征变化情况、疗效、细菌清除率和不良事件发生情况。结果：试验组可评价病例为35例，对照组可评价病例为34例。试验组和对照组总临床治愈率分别为85．7％和91．2％．细菌清除率分别为43．6％（17／39）和53．8％（21／39），不良反应发生率分别为2．63％（1／38）和5．26％（2／38），组间均无显著差异（均P〉0．05）。结论：阿莫西林克拉维酸钾颗粒（8：1）治疗呼吸系统和泌尿系统急性细菌感染具有良好的疗效和安全性。

桔青霉发酵法生产核酸酶P_1工艺条件及影响因素研究

考察了核酸酶P1发酵条件及影响因素,结果表明,核酸酶P1的发酵工艺为接种量10%、种龄24h、初始pH6.50。发酵温度对产酶影响较大,26℃有利于菌体产酶;锌离子添加时间和添加量对核酸酶P1发酵都有影响,其最佳的添加量为0.2g/L;吐温-80、泡敌-80以及橄榄油都可以提高发酵产酶水平,尤以吐温-80最为明显,0.2%的吐温-80可以使产酶提高达30%;此外,植酸类化合物和核酸类物质对桔青霉发酵产核酸酶P1都有一定的抑制作用。

呈味酶制剂-核酸酶P_1发酵生产工艺初试

在对桔青霉M02种子液生长曲线研究的基础上，进一步考察了其摇瓶发酵与15L气升式发酵罐中分批发酵过程参数。实验结果表明：发酵接种最佳时间为24h，液体摇瓶发酵8～24h为桔青霉M02产酶期，且核酸酶P1的产量和菌体生长不相关，但与菌体生长速率相关。

混合发酵生产功能性饮料的开发与研究进展

目前市场上功能性饮料层出不穷,种类繁多,但没有统一的标准。文中从混合发酵角度出发,阐述了发酵生产功能性饮料的种类以及开发研究状况,还指出了混合发酵生产的共性和存在的一些问题,为科学研发提供参考依据。

阿维菌素生物合成及其代谢途径研究进展

阿维菌素(avermectin)是由阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)产生的一种具有杀虫活性的大环内酯类抗生素,在农业和畜牧业中应用广泛。本文综述了有关阿维菌素生物合成以及阿维菌素育种和代谢工程方面的最新研究进展。

重要甾体医药中间体的微生物转化研究进展

甾体是一类结构复杂具有重要功能的医药中间体,近年来,有关甾体药物的研究已从传统的化学合成法转向微生物合成法。本文重点阐述了甾体药物在微生物转化方面的新进展与关键技术存在的问题,从而对整个甾体药物的微生物转化有一个较清醒的认识。

围麻醉期静注米力农对心脏病手术患者血流动力学的影响

目的观察米力农用于重症心脏病手术患者围麻醉期血流动力学改变。方法 2 0例重症心脏病手术患者(14例风湿性心脏病患者,6例法乐氏四联征患者),随机分 2组:组I麻醉诱导前米力农 5 0 μg·kg-1静注,继以 5 0 μg·kg-1min-1维持。组II给以等量生理盐水,观察给负荷量米力农前后,麻醉诱导后,锯胸后CPB结束时,关胸前血流动力学指标变化及主动脉阻断开放后 15、30、6 0、90min的多巴胺的用量。结果 (1)组Ⅰ与组Ⅱ相比,CI、LVSWI明显升高( P <0 0 5 )。PAWP、SVR明显降低(P <0 0 5 ),MBP、HR无明显变化( P >0 0 5 )。(2)组I在主动脉开放后多巴胺的用量少于组Ⅱ( P <0 0 5 )。结论米力农可显著增加心脏收缩力。

当归HPLC指纹图谱研究

目的 :应用HPLC法进行当归指纹图谱研究。方法 :Zorbax 30 0SBC1 8分析柱 ,CH3CN H2 O H3PO4 梯度洗脱 ,流速 1ml min ,检测波长 2 80nm。结果和结论 :建立了当归的指纹图谱检测标准 ,共有指纹峰 16个 ,鉴定其中三个为阿魏酸、洋川芎内酯H、洋川芎内酯I。实验方法简便、准确、重复性好。

冰片对苯妥英钠血药及血脑浓度影响的实验研究

目的:观察苯妥英钠合用冰片对苯妥英钠血药浓度及脑组织分布的影响。方法:采用高效液相色谱法测定单用苯妥英钠及合用冰片在血液、脑组织中含量变化。结果:加入冰片前大鼠血液、脑组织中苯妥英钠的含量分别为9.65±0.19μg/m L,6.18±0.17μg/m L,加入冰片后,大鼠血液、脑组织中苯妥英钠含量有显著的提高。结论 :冰片可促进苯妥英钠吸收及透过血脑屏障,增强该药药效。

基因Hath1表达对结肠癌细胞的抑制作用

目的研究Hath1基因对结肠癌细胞体外增殖的抑制作用。方法用trizol试剂提取肿瘤细胞总RNA,定量逆转录PCR法检测Hath1在结肠癌细胞和正常组织细胞中的表达;MTS和流式细胞仪法分别检测Hath1在结肠癌细胞中的增殖率和凋亡百分率;构建IEC-6稳定表达Hath1siRNA细胞系,检测Hath1siRNA对IEC-6细胞生长的影响。结果在正常人的小肠与结肠组织及大鼠小肠上皮细胞IEC-6中有着比较高水平的Hath1的表达,而在4株结肠癌细胞中Hath1的表达都很低。在表达Hath1的4株结肠癌细胞SW480、HT29、LS174T、SW620中,其细胞增殖率分别被抑制了38.5%、23.4%、55%、35.6%。在LS174T细胞中Hath1不能有效地诱导肿瘤细胞发生凋亡,但是可以显著地提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。siRNA干扰试验进一步证明了Hath1起到肿瘤抑制基因的作用。结论 Hath1不能有效地诱导肿瘤细胞发生凋亡,但是可以显著地提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

氯雷他定口崩片的制备及初步稳定性考察

目的制备氯雷他定口崩片并评价其稳定性.方法采用粉末直接压片法制备氯雷他定口崩片.以崩解时限和口感为评价指标,在预试验基础上,采用正交试验优化处方组成和制备工艺.按2005年版药典的规定评价其质量,通过影响因素试验,初步稳定性考察试验评价其稳定性.结果采用优化处方和工艺制备的氯雷他定口崩片口感良好,崩解时限为30s,10min溶出达95%,各项指标符合药典规定要求,稳定性良好.结论氯雷他定口崩片处方合理,制备工艺简单,适合工业生产.

金银花与忍冬叶挥发油成分对小鼠淋巴细胞增殖效果研究

目的提取、分析金银花、忍冬叶挥发油成分;比较两者对小鼠淋巴细胞增殖效果。方法采用多级蒸馏设备提取挥发油,通过气相色谱-质谱(GC-MS)法进行成分解析及定量;采用小鼠灌胃,进行淋巴细胞转化实验测定。结果与传统方法相比,自制多级蒸馏设备挥发油提取率明显提高;金银花和忍冬叶挥发油在种类及含量上存在一定异同;药理结果显示,忍冬叶和金银花挥发油均能显著促进小鼠淋巴细胞转化,且忍冬叶挥发油增强免疫药理活性更为明显。结论相比金银花,忍冬叶挥发油成分种类及含量丰富,增强免疫药理活性明显,可为新药源及保健功能开发提供研究基础。

响应面法优化柴黄片包衣工艺及其稳定性研究

目的:针对柴黄片糖衣包裹易吸潮、霉变,药物有效期短等问题,以柴黄素片为试材,探究了薄膜包衣对柴黄片成品性状及稳定性的影响。方法:采取响应面分析法,以进风温度、包衣液体积分数、雾化压力、滚筒转速为考察因素,以包衣合格率和崩解时限为考察指标,优选薄膜包衣工艺条件。将该条件生产的薄膜包衣片与糖衣片进行加速及长期稳定性对比实验。结果:薄膜包衣最佳工艺参数为进风温度65℃、包衣液体积分数12%、雾化压力0.3 MPa、滚筒转速12 r·min^(–1),此条件下薄膜包衣片在稳定性试验中性状、吸湿性、崩解时限、黄芩苷含量均优于糖衣片。结论:柴黄片薄膜包衣可以有效延长药物有效期,该方法简便、易行、工艺稳定,可用于柴黄片的包衣生产。