“新药I期临床试验研究”教学片为临床药理学教学增色

临床药理学是近三十年来发展起来的一门新兴学科，已成为医药院校的一门重要课程。掌握临床药理学知识对于指导临床合理用药、进行新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药物不良反应监察等有重要意义。我校于2006年起为七年制医学生开设了临床药理学必修课，取得良好的效果，颇受学生的欢迎。

临床药理学的课程设置与教学实践

临床药理学的发展得益于医学发展及制药企业的投入；得益于更多新药的临床应用；得益于现有医学生对药物治疗知识的渴求。但存在明显不足和局限性，如教研验室隶属关系不明，或医学院，或药学院，师资力量薄弱，多来自基础药理学或相关专业学科；实验室设施缺乏，经费紧张；教课学时不一；所用教材不一；执教老师缺乏新药临床研究设计、安全性评价、药动学、治疗药物监测、药物相互作用经验；缺乏药物治疗经验。

利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动的临床综合评价

目的:构建利伐沙班综合评价指标体系,用于利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动的临床综合评价,为卫生政策制定和临床合理用药提供循证证据。方法:采用德尔菲法和层次分析法建立综合评价指标体系并确定各指标权重,通过临床观察研究、Meta分析、调查问卷、药品说明书、指南共识和官方网站等搜集相关证据资料,由专家根据安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性和创新性各维度证据资料对利伐沙班和华法林治疗非瓣膜性心房颤动分别进行评分,结合指标权重和专家评分得到指标最终得分,各指标得分累加得利伐沙班和华法林综合评价总分,比较两者总分。结果:所构建的利伐沙班综合评价体系包括6个一级指标和21个二级指标;利伐沙班综合评价得分为85.12分,华法林综合评价得分为71.45分。结论:利伐沙班用于非瓣膜性心房颤动的临床综合价值高于华法林,可为国家医保政策和临床合理用药提供参考依据。

高效液相色谱-质谱法测定人血浆中甘草次酸浓度及人体药代动力学研究

目的建立人血浆中甘草次酸的高效液相色谱-质谱(LC-MS)测定法,并用于健康志愿者的药代动力学研究。方法20例健康志愿者一次口服甘草酸二铵胶囊150 mg,采集肘静脉血并分离血浆,血样经乙酸乙酯提取后,以熊果酸为内标,进行LC-MS分析。色谱柱:Venusil XBP-C18柱(5μm,ID4.6×150 mm),流动相:甲醇(5 mmol/L乙酸铵)-水(85∶15,V/V),梯度洗脱;流速:0.8 mL/min,柱温25℃,进样10μL。甘草次酸和内标熊果酸的检测离子和裂解电压分别为m/z 469.5、m/z 455.6和200 V1、00 V。根据不同时间甘草次酸血浓度计算其药代动力学参数。结果在0.5～200 ng/mL范围内,甘草次酸与内标的峰面积比值与浓度线性关系良好,相关系数为0.997 4,定量限为0.5 ng/mL,提取回收率为76.0%～80.0%,日内、日间RSD均小于12%。甘草次酸口服给药Cmax为(95.57±43.06)ng/mL,Tmax为(10.95±1.32)h。结论高效液相色谱-质谱测定法灵敏、准确、简便,适用于血浆甘草次酸的浓度测定及其人体药代动力学研究。

HPLC测定血浆中黄豆苷元浓度及其人体药动学研究

目的建立HPLC测定人血浆中黄豆苷元浓度的方法,进行其人体药动学研究。方法以氟康唑为内标,血浆样品经预处理后,选用HypersilODS2色谱柱（4.6mm×250mm,5μm）,甲醇-水（49∶51）为流动相,流速1.0mL·min^-1,室温260nm处测定。结果黄豆苷元血浓度线性范围为5-640μg·L-1,最低定量浓度为5μg·L^-1;相对回收率为89.53%-110.35%,绝对回收率为61.24%-85.04%,日内、日间变异系数均〈12%。黄豆苷元药动学参数t1/2为（3.863±0.983）h,ρmax（192.261±115.077）μg·L^-1,tmax（0.900±0.409）h,AUC0~12（490.839±162.855）μg·h·L^-1,AUC0~∞（535.279±163.190）μg·h·L^-1。结论本法分离效果良好,灵敏度高,重现性好,回收率高,日内、日间误差小,适用于黄豆苷元人体药动学及生物利用度研究。

比卡鲁胺胶囊与片剂健康人体生物等效性研究

目的:研究比卡鲁胺胶囊(试验制剂)与比卡鲁胺片(参比制剂)在健康人体内的药动学特征,评价2种制剂生物等效性。方法:48名健康志愿者,随机分为2组,采用单周期平行试验设计,单剂量口服比卡鲁胺试验制剂或参比制剂50 mg,采用高效液相色谱法测定给药前和给药后不同时间点血浆中比卡鲁胺浓度,计算试验制剂和参比制剂的药动学参数。同时对比卡鲁胺主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和(1-2α)置信区间分析,评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。结果:比卡鲁胺试验制剂和参比制剂主要药动学参数分别为t_(1／2)(138±s 32)和(146±27)h,t_(max)(17±5)和(17±5)h, c_(max)(911±130)和(869±115)μg·L^(-1),AUC_(0～672)(172437±39863)和(17684．2±35734)μg·h·L^(-1), AUC_(0～∞)(179457±43128)和(185270±39689)μg·h·L^(-1)。c_(max),AUC_(0～672)和AUC_(0～∞)置信区间分别为98．9%～100．7%,98．8%～100．6%和99．7%～101．7%。结论:比卡鲁胺胶囊相对生物利用度为97．51%。比卡鲁胺试验制剂和参比制剂具有生物等效性。

精神分裂症患者富马酸喹硫平血药浓度测定及其与临床效应的相关性

目的建立反相高效液相色谱法测定精神分裂症患者富马酸喹硫平血药浓度的方法学,探讨其血药浓度与患者年龄、性别、服药剂量及临床效应的关系。方法采用高效液相色谱法测定76例单一服用富马酸喹硫平精神分裂症住院患者治疗前及治疗后第2,4,6周血药浓度,并进行BPRS量表评定及相关性分析。结果富马酸喹硫平血药浓度在50～500ng·mL-1内有良好线性关系(r=09850)。日剂量在50～450mg内血药浓度随剂量的增大而升高,但与服药患者年龄、性别无显著相关性。血药浓度在126～350ng·mL-1范围内临床效果较好。结论测定方法简便、准确、专一性强,可用于富马酸喹硫平血药浓度监测。富马酸喹硫平治疗窗浓度为126～350ng·mL-1。

人尿液三苯双脒代谢物浓度测定及其排泄动力学研究

目的建立人尿液三苯双脒代谢物对-(1-二甲氨基乙亚氨基)苯胺(简称氨脒)浓度测定的HPLC法,并进行其排泄动力学研究。方法16名志愿者随机分为3组,分别空腹口服200、400和600 mg三苯双脒肠溶片,收集服药前及服药后0～2 h,～4 h,～6 h,～8 h,～12 h和～24 h尿液,稀释,以米氮平为内标,乙腈-甲醇-水-三乙胺(35:35:30:0.2,V:V:V:V)为流动相,采用Agilent Extend-C_(18)柱(4.6 mm×250 mm,5μm)分离,检测波长249 nm,流速0.7 mL·min^(-1)。结果氨脒在5～500 mg·L^(-1)浓度范围内线性关系良好,回归方程Y=4.283 X+0.001(r=0.999 4),最低定量限5 mg·L^(-1),低、中、高3个浓度样品相对回收率分别为(99.8±s 2.5)、(99.3±2.2)和(97.0±1.1)%,批内、批间变异RSD均小于5%,-20℃冷冻24 h及7 d稳定,反复冻融稳定。健康志愿者口服低、中、高3个剂量三苯双脒肠溶片后,约有35%～53%的氨脒于服药24 h后经尿液排出,采用DAS 2.0软件计算氨脒t_(1/2)分别为(4.4±1.9)、(4.5±2.3)和(3.8±0.9)h,Ke分别为(0.19±0.10)、(0.19±0.10)和(0.19±0.04)·h^(-1)。结论本方法简单、快速、灵敏、重现性好,能用于健康志愿者口服三苯双脒肠溶片后氨脒尿液浓度的测定,氨脒经肾脏排泄呈现明显的剂量依赖性特征。

HPLC-MS/MS法测定血浆中莪术醇浓度及Beagle犬体内的药代动力学研究

建立HPLC—MS／MS法测定血浆中莪术醇含量，研究其在Beagle犬体内药代动力学特征。Beagle犬9只，随机分为3组，分别静脉推注不同剂量（7．5，10．0和12．5mg·kg^-1）的莪术油脂肪乳剂，按设定时间股静脉取血，采用HPLC—MS／MS法测定莪术油脂肪乳剂主要有效成分莪术醇血浆浓度，计算莪术醇药代动力学参数。莪术醇血浓度线性范围为0．25～100ng·mL^-1；相对回收率为91．33％～103．17％，绝对回收率为31．61％～37．20％，单次静脉注射不同剂量莪术油脂肪乳剂后，其主要有效成分莪术醇Beagle犬体内代谢过程基本符合三室模型，莪术醇主要药代动力学参数AUC呈明显剂量相关性。本法操作简便、快速、灵敏度高、专属性强，可用于莪术醇体内药代动力学的研究。

奥硝唑胶囊人体药代动力学及生物等效性研究

目的:研究国产奥硝唑胶囊在人体内的药代动力学参数和生物等效性.方法:18名健康男性志愿者随机交叉口服国产奥硝唑胶囊1.5g和进口奥硝唑片1.5g,采用HPLC法测定给药后不同时间点血浆奥硝唑的浓度,评价两种制剂的生物等效性.结果:两种制剂的血药浓度曲线均符合二室模型,主要药代动力学参数:t1/2(β)分别为16.08±2.32h和15.85±2.26h,Tmax分别为1.75±0.49h和1.75±0.48h,Cmax分别为21.94±3.31mg·L-1和22.58±5.94mg·L-1AUC0～72分别为446.50±55.14mg·h·L-1和433.31±58.52mg·h·L-1,AUC0～∞分别为465.22±56.73mg·h·L-1和451.67±57.97mg·h·L-1.国产奥硝唑胶囊的相对生物利用度为103.52%±6.59%,两种制剂主要药代动力学参数均无显著性差异(P>0.05).结论:双单侧t检验结果提示,国产奥硝唑胶囊和进口奥硝唑片具有生物等效性.

HPLC法测人血浆中丹皮酚浓度及其药代动力学研究(英文)

目的:建立HPLC丹皮酚胶囊血浓度测定方法,评价丹皮酚胶囊的药代动力学特点。方法:24名健康志愿者单剂量口服160 mg丹皮酚胶囊,按设定时间采集肘静脉血经乙睛萃取处理,以XB-C18(250 mm×4 .6 mm,5μm)色谱柱为固定相,四氢呋喃-甲醇-水-磷酸(6 :60 :34 :0 .1)为流动相测定丹皮酚血浆浓度。采用DAS2 .0计算丹皮酚主要药动学参数。结果:丹皮酚线性范围10 ～500 ng/mL,最低检出浓度为10 ng/mL。主要药代动力学参数:Cmax为(116±46) ng/mL,tmax为(1 .02±0 .13) h,t1/2为1 .03 h。结论:建立的HPLC方法特异性强、灵敏度高,可用于丹皮酚血药浓度测定和人体药动学研究。

盐酸伊托必利分散片的药代动力学及生物利用度研究

目的 :研究健康志愿者单剂口服试验制剂盐酸伊托必利分散片与参比制剂盐酸伊托必利片的药代动力学和相对生物利用度。 方法 :将 18名健康志愿者随机分为两组 ,分别口服试验制剂和参比制剂 10 0 m g,采集服药后 0 .2 5、0 .5、1.0、1.5、2 .0、3.0、4 .0、6 .0、8.0、10 .0、12 .0、2 4 .0 h的血样本 ,采用高效液相色谱法 (HPL C)测定伊托必利经时血浓度。结果 :两种制剂的药 -时曲线符合口服吸收有滞后时间的一级动力学双室模型。试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数如下 :t1 /2 分别为 (15 .0± 3.4 1)、(14 .6± 3.13) h,Tmax分别为 (0 .78± 0 .35 )、(0 .78± 0 .35 ) h,cmax分别为 (6 0 1.78± 15 9.2 9)、(6 11.2 2±16 6 .32 ) ng/ m l,AU C0～ 2 4 分别为 (2 72 1.6± 5 77.92 )、(2 6 32 .3± 6 14 .2 7) ng· h/ m l,AUC0～∞ 分别为 (486 0 .6 0± 80 4 .80 )、(46 75 .90± 6 4 5 .0 0 ) ng· h/ m l。试验制剂相对生物利用度为 (10 3.87± 6 .31) %。用 3P97程序统计分析 ,两种制剂各药代动力学参数均无显著性差异 (P>0 .0 5 )。 结论 :试验制剂盐酸伊托必利分散片和参比制剂盐酸伊托必利片具有生物等效性。

RP-HPLC法测定人血浆中厄多司坦浓度及其药代动力学研究

目的:建立厄多司坦血浓度反相高效液相色谱测定方法,进行其人体药代动力学研究。方法:采用单剂两周期交叉试验设计,20名健康男性志愿者随机单剂量口服厄多司坦分散片或胶囊600 mg,按设定时间采集肘静脉血,以 Luna C_(18)(2)(150mm×4.6 mm,5 μm)为固定相,甲醇-醋酸钠(冰醋酸调 pH 至6.8)(5:95)为流动相,流速0.7 mL·min^(-1),检测波长236 nm,测定厄多司坦血浓度,计算其药代动力学参数,评价两制剂的生物等效性。结果:本方法最低定量限为0.01μg·mL^(-1),在0.01～3μg·mL^(-1)(r=0.9991)范围内线性关系良好,高、中、低浓度日内、日间 RSD 均小于5%。厄多司坦分散片和胶囊主要药代动力学参数 t_(1/2)分别为(2.478±1.206)h 和(2.603±1.282)h,T_(max)分别为(1.163±0.424)h 和(1.413±0.424)h,C_(max)分别为(1.419±0.385)μg·mL^(-1)和(1.594±0.558)μg·mL^(-1),AUC_(0～12)分别为(3.416±1.037)μg·mL^(-1)·h 和(3.433±0.910)μg·mL^(-1)·h,AUC_(0～∞)分别为(3.492±1.044)μg·mL^(-1)·h 和(3.523±0.912)μg·mL^(-1)·h。结论:测定方法准确、灵敏、快速,适用于厄多司坦人体药代动力学研究。厄多司坦两制剂主要药代动力学参数无显著性差异,为生物等效制剂。

复方盐酸二甲双胍片人体生物等效性研究

目的 :评价复方盐酸二甲双胍片与盐酸二甲双胍片和格列苯脲片的生物等效性。方法 :采用高效液相色谱法分别测定盐酸二甲双胍和格列苯脲经 -时血药浓度 ,计算药动学参数 ,并进行方差分析和双单侧t检验。结果 :复方盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍片T1/2 分别为 (7 969±0 713)、(8 103±0 596)h ,Tmax 分别为 (1 889±0 214)、(1 876±0 207)h,Cmax 分别为 (2 001±0 368)、(1 962±0 416) μg/ml,AUC0～24 分别为 (10 706±1 424)、(10 624±1 317) (μg·h)/ml,F为 (100 97±7 73) % ;复方盐酸二甲双胍片和格列苯脲片T1/2 分别为 (6 536±0 890)、(6 629±0 563)h,Tmax 分别为 (4 038±0 309)、(4 056±0 338)h ,Cmax 分别为 (98 026±22 790)、(97 507±20 529)ng/ml,AUC0～24 分别为 (510 702±135 818)、(499 452±111 328) (ng·h)/ml,F为 (102 066±12 405) %。结论 :复方盐酸二甲双胍片与盐酸二甲双胍片和格列苯脲片具有生物等效性。

胺碘酮及其活性代谢物的血浓度与临床效应相关性评价

目的探讨胺碘酮（AM）治疗心律失常的临床疗效与AM及其活性代谢物单N-去乙基胺碘酮（MDEA）血浓度间的相关性。方法住院心律失常患者37例，给予负荷量AM（600mg·d^-1）达临床疗效后渐减至最小维持量（25—100）mg·d^-1治疗8wk。门诊心律失常患者36例，长期服用AM（≥3mo），维持量50—200mg·d^-1。HPLC法监测AM和MDEA血浓度。结果AM、MDEA、AM＋MDEA和AM／MDEA值与临床效应相关系数分别为0．8123（P〉0．05）、0．7033（P〉0．05）、0．9079（P〈0．05）、0．4969（P〉0．05）。AM＋MDEA有效、无效和中毒浓度值分别为（1．2860±0．7459）、（0．6364±0．2086）和（2．3130±1．6824）mg·L^-1。结论AM最小维持量为25．100mg·d^-1；AM＋MDEA血浓度值可作为评价AM疗效，制定、修饰、调整AM治疗方案的参考指标。

伊曲康唑分散片/胶囊人体药代动力学及生物等效性研究

目的研究伊曲康唑分散片/胶囊在健康志愿者的药代动力学,评价两制剂的生物等效性。方法20例健康志愿者随机单剂量交叉口服伊曲康唑分散片或胶囊200mg,按设定时间采集肘静脉血;采用高效液相色谱法,测定伊曲康唑经时血浓度,计算其药代动力学参数,进行双单侧t-检验和(1-2α)置信区间分析,评价两制剂的生物等效性。结果伊曲康唑最低定量限为5ng.mL-1,在5~600ng.mL-1范围内线性关系良好,回收率、日内、日间差符合生物样品分析要求。伊曲康唑试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数t1/2为29.0±6.9h和31.9±8.4h,Tmax为4.8±0.4h和4.8±0.4h,Cmax为301.6±117.3 ng.mL-1和316.4±141.3 ng.mL-1,AUC0~120为6088.64±1780.59ng.mL-1.h和6077.71±1744.69 ng.mL-1.h,AUC0-∞为6403.92±1782.97 ng.mL-1.h和6483.91±1713.40ng.mL-1.h。试验制剂伊曲康唑分散片相对生物利用度F为100.53%±9.58%,双单侧t-检验和(1-2α)置信区间分析显示,两制剂为生物等效制剂。结论HPLC方法测定伊曲康唑血浓度,方法简单,准确,灵敏,适于伊曲康唑血药浓度测定及其药代动力学研究;伊曲康唑试验制剂和参比制剂为生物等效制剂。

萜烯类经皮渗透促进剂的研究与应用进展

透皮给药系统可有效避免肝脏首过效应及胃肠道降解,调控释药速率和血药浓度,降低不良反应及用药频率,提高患者顺应性。但角质层的屏障作用和药物的低渗透量,使其应用受到限制。萜烯类经皮渗透促进剂具有毒性低,促透能力强,可改善皮肤通透性,对亲水、亲脂药物均有促渗作用,低浓度高促透性的特点,在透皮给药系统中日益发挥着重要作用,显示出良好的应用前景。对其来源、分类、促透机制、实际应用、选择评价及应用前景进行综述。

高效液相色谱-质谱联用测定人体尼索地平血浆浓度及其药动学研究

目的：进行高效液相色谱-质谱联用测定人血浆中尼索地平浓度的方法学及其不同制剂的药动学研究。方法t采用高效液相分离系统，流动相为甲醇-水-醋酸(75：25：0．1)，流速为1mL·min^-1，分流比2：1，固定相为Hypersil C18柱。采用质谱检测系统，AP—ESI正离子模式，雾化压力0．054Pa，保护气N2 10L·min^-1，毛细管电压4000V，离子源温度100℃，碎片电压为220V，离子采集方式为SIM，采集离子为尼索地平m／z 411(M+Na)，尼莫地平m／z 441(M+Na)。以尼莫地平为内标，测定尼索地平血浆浓度，计算其药动学参数。结果:在0．2～50ng·mL^-1范围内，尼索地平血药浓度呈线性关系，最低检测浓度为0．15ng·mL^-1，回收率在72．6％以上，日内、日间的RSD均小于9．8％。单剂给药，尼索地平缓释片、缓释胶囊和普通片半衰期(t1／2，h)分别为6．08±1．48，7．06±1．80，3．70±0．25；血浓度峰值(Cmax，ng·mL^-1)分别为3．43±0．55，3．71±0．24，9．18±3．78；达峰时间(Tmax,h)分别为5．41±0．72，5．83±0．44，2．02±0．23；时间曲线下面积(AUC0-t,ng·h·mL^-1)分别为31．11±5．00，33．63±7．16，32．72±5．09；缓释片与缓释胶囊的相对生物利用度(F，％)分别为95．53±11．66和102．20±9．32。多剂给药达稳态后，缓释片、缓释胶囊和普通片Cmax(ng·mL^-1)分别为5．20±0．27，3．91±0．22，5．30±1．04；Cmin(ng·mL^-1)分别为0．72±0．10，0．77±0．07，0．53±0．07；波动度(DF，％)分别为175．00±16．34，177．10±18．43，247．92±57．71，稳态浓度(Cav ng·mL^-1)分别为1．78±0．18，1．78±0．18，1．93±0．33；稳态时间曲线下面积(AUC0-1^88,ng·h·mL^-1)分别为45．71±3．50，42．82±4．39，23．23±3．98。结论：高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中尼索地平的浓度，灵敏度高，适用于尼索地平治疗药物监测及其药动学和生物利用度研究。

高效液相色谱-质谱联用测定人血清地红霉胺浓度及其药动学研究

进行高效液相色谱 -质谱联用测定人血清中地红霉胺浓度的方法学及其药动学研究。血清样品经0 1mol·L-1氢氧化钠溶液 0 .1ml碱化 ,乙酸乙酯提取 ,采用HypersilODS2色谱柱 ;乙腈∶甲醇∶水 (6 2∶30∶8,V V V)流动相 ;流速为 1.0ml·min-1。质谱条件为AP -ESI离子源 ,正离子模式 ,电喷雾电压 35psig ,干燥气 (N2 )流速 10.0L·min-1,干燥气温度 32 0℃ ,毛细管电压 4 0 0 0V ,碎片电压 170V ,选择性监测质荷比 (M Z)为 735.5的分子离子峰 (M +H)。结果 :在 5.0～ 12 0 0 . 0ng·ml-1范围内地红霉胺血清浓度呈线性关系 ,方法回收率大于 90 %。试验制剂地红霉素肠溶胶囊相对生物利用度F为 97.0 3%± 9.98%。高效液相色谱 -质谱联用测定人血清中地红霉胺浓度 ,灵敏、准确 。