肝内和肝外胆管癌肿瘤抑制基因启动子甲基化分析

目的 探讨胆管癌的表遗传学改变。方法 用甲基化特异PCR(MSP)法 ,检测了 12个候选肿瘤抑制基因 (APGE cad herin/CDH1,MGMT ,RASSF1A ,GSTP ,RAR β ,p14 ARF,p15 INK4b,p16INK4a,p73 ,hMLH1,DAPK)启动子在 72例胆管癌中的甲基化情况 ,其中肝内和肝外胆管癌各 3 6例 ,10例良性胆管上皮作为对照。结果 85 %的胆管癌至少有一个肿瘤抑制基因的甲基化 ,在胆管癌中 ,肿瘤抑制基因的甲基化顺序是 :RASSF1A(65 %) ,p15 INK4b(5 0 %) ,p16INK4a(5 0 %) ,APC(4 6%) ,E cadherin/CDH1(4 3 %) ,p14 ARF(3 8%) ,p73 (3 6%) ,MGMT(3 3 %) ,hMHL1(2 5 %) ,GSTP(14 %) ,RAR β(14 %)和DAPK(3 %)。虽然单个肿瘤抑制基因的甲基化可见于良性胆管上皮 ,但是多个肿瘤抑制基因的甲基化只见于胆管癌。约 70 %(5 0 /72 )的胆管癌有 3个或 3个以上的肿瘤抑制基因的甲基化 ,5 2 %(3 8/72 )有 4个或 4个以上肿瘤抑制基因的甲基化。多个肿瘤抑制基因的协同甲基化 ,和RASSF1A ,p15 INK4b,p16INK4a和 /或hMHL1密切相关。RASSF1A的甲基化在肝外胆管癌 (83 %)较肝内胆管癌更常见 (4 7%) (P =0 . 0 0 3 ) ,而GSTP更多见于肝内胆管癌(肝内 3 1%,肝外 6%,P =0 . 0 12 ) ,本研究提示肿瘤抑制基因启动子CpG岛的甲基化在胆管癌中是一?