加速器生产^(103)Pd的厚铑靶制备工艺研究

铑靶的制备是加速器生产核素^(103)Pd的关键技术。为制得致密、稳定、厚度高的铑靶,采用改性工艺对硫酸铑溶液进行预处理,并加入一定量电镀添加剂A,得到低应力镀铑液。实验靶片选择金属铜材质,靶片面积约100 mm×10 mm。分别针对电镀过程中的电源电流密度、电镀温度、H_(2)SO_(4)浓度、电镀添加剂A浓度等进行条件实验,获得最佳电镀条件。结果表明,选用最佳电镀条件下,连续四个批次制备的铑镀层质量厚度均大于150 mg/cm^(2),在热冲击实验和坠落实验中,镀层未出现起皮、脱落等问题,镀层致密、平整、与基底结合牢固。在C30回旋加速器内辐照5~51.5 h,可以获得产额5.18~6.04 MBq/(μA·h)、核纯度大于99.9%的^(103)Pd核素。本研究解决了脉冲电镀法制备铑靶工艺稳定性差的问题,制备的厚铑靶可满足^(103)Pd批量化生产要求。

放射性药品质控实验室CNAS认可探索

为了提高放射性药品质控实验室的质控水平和质量管理水平,开展了实验室CNAS认可工作。放射性药品的质量控制具有一定的特殊性,其不仅要按照《药品生产质量管理规范》(GMP)的要求进行实验室管理,也要考虑放射性药品具有放射性这一特殊性质。在开展CNAS认可工作时,充分考虑了放射性药品短半衰期、有效期短、辐射安全等性质,结合实验室实际情况将两套管理体系有机融合,有效提高实验室管理水平。本文结合开展CNAS认可工作时的实际情况,提出了放射性药品质控实验室CNAS认可的一些关键要素,为其他放射性药品生产经营企业提供参考和帮助。

大面积氘/氚靶制备及中子产额分析

大面积氘/氚靶是实现高产额强流中子源的关键部件,是氘、氚中子源广泛应用的前提条件。本工作采用磁控溅射镀膜与多弧离子镀结合的方式,制备以铜或钼为基底、直径大于500 mm的大面积钛膜。针对制备的钛膜,采用自研的氘/氚靶生产系统,经过除气、净化、高温吸氘/氚、尾气回收等流程,生产了氘/氚钛原子比大于1.85的氘靶、氚靶,采用φ22 mm的小靶片,进行氘束流加速器中子产额测试,研制的氘靶中子产额达到8.0×10^(8)/s,根据氘靶与氚靶反应截面计算氚靶中子产额,相同条件下,氚靶的中子产额在1.0×10^(11)/s以上。以上测试结果表明,本工作研制的φ500 mm大面积氘/氚靶,可实现强流中子源的高产额中子输出,达到国际先进水平。

锝[^(99m)Tc]放射性药品注射用配套药盒中Sn(II)含量测定方法概述

氯化亚锡的含量是锝[^(99m)Tc]放射性药品注射用配套药盒质量控制的重要指标之一,直接影响锝[^(99m)Tc]放射性药品的临床使用效果,选择合适的分析方法对其进行准确测定至关重要。通过对比《中国药典》2020年版收录的放射性药品质量标准以及相关文献资料,对常用的氯化亚锡含量测定方法包括电位分析法、分光光度法、高效液相色谱法等的特点、测定原理以及应用进行分析总结,可为建立更科学、合理的锝[^(99m)Tc]放射性药品注射用配套药盒质量标准提供技术参考。

假密封源氦加压检验技术中若干问题的探讨

为解决在假密封源氦加压检漏技术中存在的问题,明确计算公式和检验方法,本研究利用分子流状态下漏率与温度、样品尺寸、漏孔两侧高低端压力的计算公式,推导得出假密封源的氦加压检漏公式。对推导后公式研究发现,通过指示漏率R计算实际标准漏率L时具有双值特性,须在细检漏后再进行粗检漏以排除大漏孔的存在;GB/T15849给出的计算公式为氦加压检漏公式在满足一定条件下(t_(1)和t_(2)<<P_(0)×V/L)的简化公式,直接使用会放大拒收点,导致结果错判。本研究讨论了在不同内腔体积和合格漏率条件下加压压力、加压时间和净化时间对拒收点的影响,结果表明:增大加压压力、延长加压时间以及缩短净化时间能够提高指示氦泄漏率R,从而提升检漏灵敏度,且当净化时间影响较小时,加压压力和时间需满足PEt1≥QP_(0)^(2)V/L^(2)。给出了氦加压检验试验条件选择原则。

Al^(18)F标记生物分子的研究进展

在正电子发射断层扫描(PET)核素的研究中,18F核素因其出色的物理及核性质而成为生物活性分子标记的优选核素。与传统的18F核素标记方法相比,Al^(18)F复合物标记方法将18F的有利衰变特性与基于金属放射化学标记的快捷便利性和易于操作相结合,在放射性药物的临床开发及应用中展现出独特的优越性。本文回顾了Al^(18)F标记的生物活性分子的研究进展,并概述了在各类疾病领域中,Al^(18)F标记生物分子的应用现状及未来趋势。

基于C30加速器的^(89)Zr制备工艺研究

^(89)Zr具有良好的衰变特性和适宜的半衰期,在PET免疫显像领域具有广阔的应用前景。本文基于C30加速器固体靶系统设计开发了新型硬币靶,同时对^(89)Zr核素制备工艺进行了研究。将钇箔装配于硬币靶后转移至C30加速器固体靶系统辐照2~4 h,初始质子能量为16.5 MeV,采用质子束流降能器装载0.4 mm厚碳膜进行衰变处理,获得约13.8 MeV的次级束流辐照在靶片上。将辐照后的靶片装入溶靶槽,采用自主开发的自动化分离装置装载羟肟酸树脂进行靶片溶解和分离纯化,最终获得^(89)Zr核素。分析测定了^(89)Zr的放射性核纯度、放射化学纯度及元素杂质含量等质量指标。检验结果显示,^(89)Zr核素批产能可达到5 GBq,放射性核纯度大于99.9%,放射化学纯度大于97%,主要元素杂质含量均低于2.5μg/GBq。通过自主设计的直冷型硬币靶系统成功制备了质量可控的^(89)Zr核素,实现了^(89)Zr核素的规模化国内供应。

不同标记时间的锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液在靶器官中放射性摄取量的显著性差异分析

目的判断在标记后第0小时和标记后第6小时锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液在小鼠肝脏和甲状腺中的放射性摄取率是否存在显著差异,为产品有效期的制定提供依据。方法以3批锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液和9只小鼠为实验对象,将小鼠分为3组,每组3只。通过尾静脉注射的方式向第1~3组小鼠体内注射第1~3批标记后第0小时的锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液604~734kBq,通过单因素方差分析(One-Way ANOVA)对实验数据进行统计分析,先行判断批间显著性差异;以3批锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液和18只小鼠为实验对象,将小鼠分为6组,每组3只。其中,通过尾静脉注射的方式向第1~3组小鼠体内注射第1~3批标记后第0小时的锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液440~584kBq,同法向第4~6组小鼠体内注射第1~3批标记后第6小时的锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液440~584kBq,通过单因素方差分析对实验数据进行统计分析。结果第1~3组小鼠肝脏和甲状腺摄取率的假设检验F值分别为0.307和0.800,均小于F-crit值5.143,即3批锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液的肝与甲状腺放射性摄取率差异没有统计学意义;第1~3组、4~6组小鼠肝脏和甲状腺摄取率的假设检验F值分别为0.084和0.941,均小于F-cirt值4.494,即标记后0h和标记后6h的锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液在小鼠体内的分布差异无统计学意义。结论标记6h后的锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液在小鼠肝脏和甲状腺的放射性摄取率均满足药典要求,且药物仍然可以保持良好的生物分布特性,锝[^(99)Tc^(m)]植酸盐注射液的有效期制定为不大于6h。

中国放射性药物的发展现状及趋势

放射性药物是核医学发展的重要内容和精准医学的基石,为疾病的早期诊断、及时治疗提供了新的手段和途径。2021年6月,国家原子能机构、科技部、国家药品监督管理局等八部委发布《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》(简称规划),对中国放射性药物的产业发展起到积极的推动作用,具有重要意义。本文主要综述规划发布以来我国医用同位素制备的研究进展以及在我国开展临床试验研究的新型放射性药物的最新进展,总结了我国放射性药物的申请和审批现状,并对放射性药物未来的发展方向提出了建议。

碘-131药物生产场所气溶胶浓度异常的处理措施

由于碘-131药物生产的原料为液态,且具有挥发性,在生产过程中,生产场所容易出现气溶胶浓度异常的状况。文章以某企业碘-131药物生产车间气溶胶浓度异常的处理方法为例,对碘-131药物生产工作场所的气溶胶浓度异常情况进行分析,并提出了一些预防辐射的安全管理措施。

一种改善糖尿病肾病的新型化合物3-(3,4-二羟基苯基)-2(1H)-喹喔啉酮

目的:糖尿病肾病(Diabetes nephropathy,DN)是导致终末期肾病的主要原因,也是糖尿病最顽固的并发症之一。活性氧(reactive oxygen species,ROS)累积导致的氧化应激促进DN的发展,因此,清除ROS是预防和治疗DN的关键方法。方法:制备了3-芳基喹喔啉酮衍生物。通过测量糖尿病模型鼠的尿蛋白水平、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平和肾脏谷胱甘肽(Glutathione,GSH)水平,测定该化合物DN病症改善效果。结果:3-(3,4-二羟基苯基)-2(1H)-喹喔啉酮可降低小鼠的尿蛋白、MDA水平,增加肾脏GSH水平,证实其显著的抗氧化作用,改善蛋白尿,降低氧化应激水平,缓解糖尿病肾病病理症状。结论:以上结果表明该化合物在改善DN引起的肾损伤中具有潜在作用。

^(99m)Tc-硫胶体非临床安全性评价

目的:评价^(99m)Tc-硫胶体的非临床安全性.方法:采用皮下刺激性实验、溶血性实验观察^(99m)Tc-硫胶体对新西兰兔刺激性反应及溶血的影响,采用主动过敏性实验观察^(99m)Tc-硫胶体对豚鼠过敏反应的影响.结果:皮下刺激性实验结果显示,^(99m)Tc-硫胶体给药期末和恢复期末未见皮下刺激改变;溶血性实验结果显示,无溶血和致红细胞凝聚现象发生;豚鼠过敏性实验评价为阴性.结论:实验动物注射^(99m)Tc-硫胶体后未发生皮下刺激性、溶血性及过敏反应,表明其可用于皮下注射.

中国四地区老年人新型冠状病毒疫苗接种行为及其影响因素分析

背景 老年人是新型冠状病毒疫苗(简称新冠疫苗)接种的重点人群,接种新冠疫苗可有效降低其感染新型冠状病毒后发展为重症、危重症患者甚至死亡的风险。目前,我国老年人新冠疫苗接种率相对较低,且鲜少有研究者探讨老年人新冠疫苗接种行为。目的 分析我国老年人新冠疫苗接种行为及其影响因素,为提高老年人新冠疫苗接种率提供参考。方法 于2022年8月3—14日,采用分层随机抽样的方法,选取常州市武进区、郑州市中牟县、西宁市城中区和牡丹江市林口县1 323例60岁及以上老年人为研究对象,采用自设问卷对其进行调查。运用二元Logistic回归分析影响老年人接种第一剂新冠疫苗、完成新冠疫苗全程接种、接种新冠疫苗加强剂的因素。结果 96.60%(1 278/1 323)的老年人接种了第一剂新冠疫苗,91.76%(1 214/1 323)的老年人完成了新冠疫苗全程接种,79.67%(1 054/1 323)的老年人接种了新冠疫苗加强剂。二元Logistic回归分析结果显示,与年龄为60~64岁的老年人相比,年龄≥75岁的老年人接种第一剂新冠疫苗的可能性更小[OR(95%CI)=0.27(0.11,0.62),P<0.05];与患有慢性病的老年人相比,未患有慢性病的老年人接种第一剂新冠疫苗的可能性更大[OR(95%CI)=2.07(1.12,3.84),P<0.05];感知利益水平越高的老年人接种第一剂新冠疫苗的可能性越大[OR(95%CI)=1.39(1.07,1.79),P<0.05]。与年龄为60~64岁、保持规律体育锻炼的老年人相比,年龄≥75岁[OR(95%CI)=0.34(0.19,0.59),P<0.05]、未保持规律体育锻炼[OR(95%CI)=0.64(0.42,0.96),P<0.05]的老年人完成新冠疫苗全程接种的可能性更小;与患有慢性病的老年人相比,未患有慢性病的老年人完成新冠疫苗全程接种的可能性更大[OR(95%CI)=1.59(1.05,2.40),P<0.05]。与年龄为60~64岁、来自中部地区的老年人相比,年龄≥75岁[OR(95%CI)=0.55(0.36,0.86),P<0.05]、来自东部地区[OR(95%CI)=0.47(0.34,0.64),P<0.05]的老年人接种新冠疫苗加强剂的可能性更小;与患有慢性病的老年人相比,未患有慢性病的老年人接种新冠疫苗加强剂的可能性更大[OR(95%CI)=1.54(1.15,2.06),P<0.05];感知严重性水平越高的老年人接种新冠疫苗加强剂的可能性越大[OR(95%CI)=1.06(1.00,1.11),P<0.05]。亚组分析结果显示,与年龄为60~64岁、来自中部地区的患有慢性病的老年人相比,年龄≥75岁[OR(95%CI)=0.35(0.19,0.65),P<0.05]、来自东部地区[OR(95%CI)=0.49(0.29,0.83),P<0.05]的患有慢性病的老年人接种新冠疫苗加强剂的可能性更小;感知严重性水平越高的患有慢性病的老年人接种新冠疫苗加强剂的可能性越大[OR(95%CI)=1.09(1.01,1.18),P<0.05]。与来自中部地区的未患有慢性病的老年人相比,来自东部地区的未患有慢性病的老年人接种新冠疫苗加强剂的可能性更小[OR(95%CI)=0.44(0.29,0.68),P<0.05]。结论 在开展老年人新冠疫苗接种工作的过程中,应重点关注高龄和患有慢性病的老年人。通过加强新冠疫苗知识的宣传,进一步提高老年人新冠疫苗接种率。

新型抗菌药物创新支付方式研究

目的梳理各国新型抗菌药物的创新支付方式,为优化我国新型抗菌药物的支付标准提供政策参考。方法对国外适用于新型抗菌药物创新支付方式的国家/地区的相关政策法规进行收集、整理和分析,并探讨为我国所借鉴的可行性。结果美国、英国、法国、德国和瑞典的创新药物支付制度较完善,且均有适用于新型抗菌药物报销的相关政策。结论部分医疗体系发达国家的新型抗菌药物支付方式能够更好地体现新型抗菌药的综合价值,并有效地调动制药企业研发新型抗菌药物的积极性。我国应基于国情,结合国外先进的支付方式,优化我国新型抗菌药物医保支付制度,改进新型抗菌药物医保支付标准,激励更多新药更早的应用于临床。

^(64)Cu自动化分离装置的研制

^(64)Cu是近年来得到广泛关注的一种正电子核素,在核医学正电子发射计算机断层显像诊断中的应用日益增多。为实现^(64)Cu核素的高质量、稳定和批量化制备,自主研发了与Cyclone-30加速器配套使用的^(64)Cu自动化分离装置,实现了从溶靶至分离纯化过程的自动化。该装置由溶靶槽和分离纯化系统两部分组成,并通过程序设计确定操作界面、编程语言和具体编程指令。根据^(64)Cu核素制备工艺进行装置设计,并在完成组装后开展调试。通过一系列条件实验确认装置的工艺参数后,开展了小规模热实验验证和连续3批生产工艺验证。验证结果显示,装置运行稳定可靠,可实现远程控制,整体分离时间为3 h;^(64)Cu核素产品的回收率(校正后)大于90%,符合预期目标;^(64)Cu放射化学纯度大于95%,放射性核纯度大于99.9%;金属杂质铁、铜、锌含量低于1.5μg/GBq,钴、金、镍含量低于0.5μg/GBq。以上结果符合^(64)Cu团体标准且满足用于放射性药物标记的要求。综上所述,自主研发的^(64)Cu自动化分离装置成本低廉且具有自主知识产权,装置性能和基于该装置工艺生产出的^(64)Cu核素产品与国外同类产品相当。与人工手动分离工艺相比,自动化分离工艺在产品质量稳定性、工艺流程可控性、耗时以及操作人员辐射防护方面均更具优势。目前该装置已投入^(64)Cu的批量化生产应用。

新《药品管理法》实施后放射性药品监管法规的变化及对策分析

目的:阐明新修订《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)实施后放射性药品监管法规的主要变化,为放射性药品监管和放射性药品相关企业提供参考。方法:依据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《放射性药品管理办法》以及相关制度的新要求,对影响放射性药品监管的主要变化进行总结和分析。结果与结论:新修订《药品管理法》落实以人为本的理念,加强了对放射性药品全生命周期的监管的同时,调动了放射性药品市场的积极性,促进了上市许可持有人管理能力的提升和主体责任的落实。

^(103)Pd核素分离纯化方法研究及质量控制

^(103)Pd通常用于放射性近距离照射治疗,特别在前列腺癌治疗和脉络膜黑色素瘤治疗方面应用较为普遍。目前,^(103)Pd主要的制备方式为加速器辐照铑靶材,经萃取或离子交换树脂分离纯化得到。本研究以非放射性模拟样品对比研究AG 1-X 8和AG MP-1两种阴离子树脂在不同的样品盐酸浓度、淋洗程序、解吸液等条件下对Pd元素的分离纯化效果。经过条件优化,以AG 1-X 8为纯化树脂,通过使用6 mol/L HCl和0.03 mol/L HCl交替淋洗树脂的方式除去Rh基体及其他杂质元素。以1 mol/L氨水与1 mol/L氯化铵1∶1混合溶液解吸Pd时,Pd的回收率约100%,解吸液中Pd/Rh达到最大值,分离效果最佳。以此方法完成3批次加速器辐照铑靶材的分离纯化,^(103)Pd样品的放射性浓度>6 GBq/mL、比活度>800 GBq/mg(分离结束时,EOS)、放射性核纯度>99.9%。依据《中国药典》2020版对检测方法的要求,对放射性核纯度、Pd元素含量分析方法的专属性、检测限和定量限、线性范围、精密度、准确度进行了方法学验证,保证检测结果的准确性及可靠性。

^(63)Ni毒剂报警源制备工艺的研究

离子迁移谱技术是现场快速检测化学战剂的有效手段,^(63)Ni毒剂报警源是离子迁移谱技术常用的离子化源。为进行^(63)Ni毒剂报警源的制备,设计活度测量和电镀装置,优化电镀参数,并进行平行性实验和牢固性测试。结果表明,最佳电镀条件为温度20℃、电流密度20 mA/cm^(2)、pH 2~3、电镀时间10 min;平行性实验和牢固性测试显示,该方法制备的放射源一次电镀合格率达100%,镀层和镍片结合牢固。该方法制备的放射源满足离子迁移谱技术对离子化源的需求。

基于生长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们可以发生在身体的任何部位,最常见于消化道、胰腺和肺。近年来NET的发病率和流行率均在逐年上升。NET的早期诊断一直很困难。生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)作为NET中最常见的肽激素受体,已成为NET药物研发中的重要靶点。放射性核素标记的生长抑素类似物可与NET细胞表面过表达的SSTR特异性结合,因此,此类放射性药物可用于NET的早期诊断和靶向治疗。到目前为止,已有多个SSTR靶向放射性药物被美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药监局(EMA)等机构批准上市,但在中国还没有此类上市的放射性药物。本文介绍了神经内分泌肿瘤与SSTR的关系以及生长抑素类放射性金属药物的研发历史,总结了已被FDA等各国药品监管部门批准的放射性诊断和治疗药物,然后介绍了生长抑素受体激动剂和拮抗剂药物的不同特点,评述了SSTR拮抗剂在放射性诊断和治疗领域的相关研究进展,基于SSTR拮抗剂的放射性金属药物已初步显示了比激动剂更好的诊断和治疗效果,可能具有良好的应用前景。

与白蛋白结合的PSMA靶向分子[^(177)Lu]Lu-DOTA-CPN-PSMA的制备及初步显像

本研究开发了一种可与白蛋白结合并在前列腺癌中具有高摄取和滞留的新型^(177)Lu标记放射性药物分子[^(177)Lu]Lu-DOTA-CPN-PSMA,以1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)为双功能螯合剂,谷氨酸-脲-赖氨酸(Glu-Urea-Lys)为靶向基团,在小分子抑制剂的连接部位引入白蛋白结合基团4-(对-甲苯基)丁酸(CP)和喹啉环。利用固相合成法合成前体小分子化合物DOTA-CPN-PSMA;采用无载体的^(177)Lu核素进行标记,分别考察反应pH、反应时间、反应温度、投料比等因素对放射化学纯度的影响,确定最佳标记条件;测定标记物的脂水分配系数和体外稳定性;采用22RV1荷瘤小鼠为模型动物进行初步的SPECT/CT显像,并以[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T为对照进行了相关结果的对比。结果表明,在加入稳定剂龙胆酸的情况下,^(177)Lu/PSMA(mCi/μg,1 Ci=3.7×10^(10)Bq)投料比为1∶1~2∶1、反应pH值为3.5~5.5、反应温度为60~94℃、反应时间为5~15 min时,标记物放射化学纯度≥95%,最高可达99%,标记物无需进行进一步纯化;标记物在生理盐水和小牛血清中于37℃放置24 h后放射化学纯度≥95%,体外稳定性良好;脂水分配系数为-2.02,与[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T相比更为亲脂。初步的SPECT/CT研究表明,引入白蛋白结合基团后的[^(177)Lu]Lu-DOTA-CPN-PSMA在前列腺癌中的摄取高于[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T且滞留时间长,72 h后在肿瘤中仍有较高摄取,与此同时,在肾脏中的摄取低于[^(177)Lu]Lu-PSMA-I&T。初步研究结果表明,该标记物值得作为治疗前列腺癌的候选放射性药物开展进一步研究。