用于精准蛋白降解和癌症治疗的刺激响应型PROTAC进展

刺激响应型蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC)前药可在特定刺激条件下激活PROTAC分子,实现特定区域和细胞的靶蛋白降解,从而克服不可控蛋白降解导致的毒副作用,是改善PROTAC疗效和成药性的有效策略.本文系统总结了目前用于特异性降解病灶组织目标蛋白从而精准治疗肿瘤的各种刺激响应型PROTAC前药策略.首先,本文介绍了PROTAC的发展历程和作用原理,以及目前进入临床试验阶段的PROTAC分子;然后,介绍了细胞内原位生成PROTAC的前药策略,以及各种刺激手段激活的PROTAC前药,包括外源性的光、X-射线以及内源性的肿瘤微环境的乏氧、活性氧和酶等;接着,概括了配体修饰型的主动靶向PROTAC前药,包括抗体、叶酸、适配体等修饰策略.本文重点强调了基于纳米递药系统的PROTAC前药策略,其可实现特异性肿瘤组织药物递送和精准蛋白降解.最后,本文对PROTAC的未来发展进行了探讨和展望.