阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱通过调控c-MYC/DDIT3/PUMA轴协同抗急性髓系白血病的研究

目的探索阿扎胞苷(AZA)联合高三尖杉酯碱(HHT)治疗急性髓系白血病(AML)的协同效应及其分子机制。方法采用细胞增殖、凋亡和克隆形成实验研究AZA联合HHT在AML中协同效应并计算两药协同效应指数(CI),通过转录组测序、通路抑制剂和基因敲降等方法,探索两药的协同机制。结果与单药相比,AZA+ HHT可显著抑制AML细胞增殖,并具有显著的协同效应(U937、MV4-11和KG-1细胞中CI值均小于0.9);AZA+HHT能显著抑制U937(P<0.001)和MV4-11(P<0.001)细胞的克隆形成,并显著促进U937(P<0.001)和MV4-11(P<0.001)细胞凋亡。AZA联合HHT通过激活整合应激反应(ISR)信号通路介导DDIT3-PUMA依赖的AML细胞凋亡。AZA联合HHT可明显下调c-MYC蛋白,通过激活ISR信号通路,调控c-MYC/DDIT3/PUMA轴,促进细胞凋亡发挥协同抗AML作用。结论 AZA联合HHT通过激活ISR信号通路,调控c-MYC/DDIT3/PUMA轴,抑制细胞增殖和促进细胞凋亡,发挥协同抗AML作用。