N-取代-β-D-葡萄糖胺衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成具有1,2,3-三氮唑及苯磺酰胺结构的新型N-取代-β-D-葡萄糖胺化合物,评估其在体外对人碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)的抑制活性以及对HCT116肿瘤细胞的增殖抑制活性。方法运用基于片段的药物设计策略并结合计算机辅助药物设计,将取代的磺酰基引入氨基葡糖胺的2位氨基,构建三氮唑基团作为连接臂与磺酰胺基团相连,以期增加化合物的选择性并减少不良反应。此外,通过计算得到的LogP(cLogP)值预测化合物的亲水性。基于拓扑极性表面积(TPSA)表征膜通透性,预测化合物对膜相关CAⅨ的选择性。结果与结论共合成了17个目标化合物,其结构均经MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR谱确证。体外活性测试结果表明,化合物14b(IC_(50)=18.69μmol·L^(-1))和14c(IC_(50)=21.25μmol·L^(-1))对HCT116细胞的抑制活性最好。

基于Rucaparib的新型PARP1降解剂的设计、合成及生物活性研究

目的基于PROTAC原理以rucaparib为PARP1配体,设计、合成可降解PARP1蛋白的新型降解剂,以期开发新型抗肿瘤药物。方法将PARP1抑制剂rucaparib与E3连接酶配体泊马度胺通过不同的中间链进行连接,经化学合成获得目标化合物。利用Western blot研究目标化合物降解蛋白的活性与机制,并以人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论设计并合成了7个未见文献报道的靶向PARP1的降解剂,其结构经质谱和核磁共振谱确证。其中化合物RP0、RPP3以及RPP5均具有PARP1降解活性,且RP0对PARP1的降解通过泛素蛋白酶体途径实现,值得进一步研究。

沈阳药科大学主办3种期刊荣获“中国高校杰出·百佳·优秀科技期刊”奖

近日,中国高校科技期刊研究会第26次年会正式公布了2022年度“中国高校杰出·百佳·优秀科技期刊”遴选结果,沈阳药科大学主办的3种期刊获得多项荣誉,入选2022中国高校科技期刊建设示范案例。其中《亚洲药物制剂科学(英文)》荣获“中国高校杰出科技期刊”奖,《沈阳药科大学学报》荣获“中国高校百佳科技期刊”奖,《中国药物化学杂志》荣获“中国高校优秀科技期刊”奖。

氢溴酸氘瑞米德韦(民得维)

氢溴酸氘瑞米德韦是由中国科学院上海药物研究所、君实生物等共同研发的一款新型口服核苷类抗病毒药物,于2023年1月29日经国家药品监督管理局(NMPA)附条件批准上市,用于治疗成人轻中度新型冠状病毒感染(COVID-19)[1],商品名为民得维。

Belzutifan(Welireg)

Belzutifan是由默沙东公司研发的一种选择性缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂,于2021年8月13日经美国FDA批准上市,商品名为Welireg,主要用于治疗希佩尔·林道综合征(VonHippel-Lindau disease,VHL综合征)以及与VHL综合征相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤(p NET)^([1])。

石蝉草中化学成分的分离纯化及抗N1神经氨酸酶活性研究

目的研究胡椒科草胡椒属植物石蝉草的化学成分,以期得到具有抑制N1神经氨酸酶活性的化合物。方法采用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、高效液相色谱等方法对石蝉草的化学成分进行分离纯化,通过理化性质和波谱数据分析鉴定化合物的结构,对分离所得化合物进行抗N1神经氨酸酶活性测定。结果与结论从胡椒科草胡椒属植物石蝉草中分离得到7个化合物,分别鉴定为N-trans-feruloyldopamine(1)、N-trans-feruloyltyramine(2)、methyl(E)caffeate(3)、5,7-二羟基-8,4′-二甲氧基黄酮(4)、peperomins E(5)、异高黄芩素-4′-甲醚-8-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)β-D-葡萄糖苷(6)、5,7,8-三羟基-4′-甲氧基黄酮-8-O-β-D-葡萄糖苷(7),其中化合物1、2、3、7为首次从石蝉草中分离得到。活性测试结果显示,化合物1、6、7抑制N1神经氨酸酶活性较强。

基于糖基结构的新型选择性碳酸酐酶Ⅸ抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的为寻找选择性强的碳酸酐酶Ⅸ抑制剂,设计、合成一系列新型的基于糖基结构的香豆素类化合物,并对其酶抑制活性及选择性进行评价。方法以葡萄糖为起始原料,经过全苯甲酰保护、端基溴代、糖苷化和水解反应得到目标化合物(5a~5f)。采用酯酶水解法,以乙酰唑胺为阳性对照,测定了目标化合物对碳酸酐酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅸ的抑制活性;以MTT法检测肿瘤细胞增殖抑制活性。结果与结论合成了6个新型含糖基结构的香豆素类衍生物,目标化合物的结构经;H-NMR和MS确证。碳酸酐酶抑制活性测试和MTT法检测细胞增殖抑制活性结果表明,6个目标化合物均有良好的酶抑制活性,实现了对碳酸酐酶Ⅸ的选择性抑制,并展示了一定的抗肿瘤细胞增殖活性和肿瘤细胞外酸化抑制作用。其中化合物5a的碳酸酐酶Ⅸ抑制活性优于阳性对照药乙酰唑胺,对碳酸酐酶Ⅸ的选择性是对碳酸酐酶Ⅰ的2623倍,具有进一步研究的价值。

匹可硫酸钠杂质的合成

目的根据匹可硫酸钠原料药合成方法及欧洲药典(9.0版)提及的杂质,合成相关杂质。方法以苯酚和吡啶甲醛为起始原料合成3个杂质,并通过简单的分离方法进行纯化。结果与结论3个杂质的结构经质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及核磁共振二维相关谱确证,结构确证数据与目标化合物相符。经高效液相色谱法测定3个杂质的纯度均大于98.0%。3个杂质的制备方法简便、纯度高,可作为对照品用于匹可硫酸钠杂质的分析和鉴定。

奥维昔巴特

奥维昔巴特(odevixibat)是由美国ALBO制药公司(Albireo Pharma Inc.)研发的一种选择性、非系统性的回肠胆汁酸转运体(ileal bile acid transporter,IBAT)抑制剂,于2021年7月20日经美国FDA批准上市,商品名为Bylvay,是全球首款用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)的药物[1]。

沈阳药科大学90周年校庆公告

天辽地宁襄盛世,沈水溪湖颂弦歌!2021年,喜逢中国共产党成立100周年。作为中国共产党和中国工农红军创办的第一所高等药学学府,沈阳药科大学即将迎来90周年华诞。在此,我们谨向长期关心支持沈阳药科大学建设与发展的各级领导、各位专家、学者及社会各界朋友致以衷心的感谢和崇高的敬意,向分布在世界各地的沈阳药科大学历届校友致以亲切的问候和真诚的祝福!沈阳药科大学,1931年肇始于江西瑞金,是我国历史最悠久的综合性药科大学。

基于分子对接的吲哚-2-酮类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂三维定量构效关系研究

目的研究吲哚-2-酮类化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的结合方式,构建具有良好预测能力的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。方法通过Surflex-Dock方法研究吲哚-2-酮类化合物与PTP1B的结合模式,基于分子对接构建比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)模型,采用CoMFA和CoMSIA进行3D-QSAR研究。结果与结论分子对接结果显示,吲哚-2-酮类化合物可以与靶酶的第二结合位点很好地结合。构建的CoMFA模型与CoMSIA模型的交叉验证系数q2分别为0.616和0.537。该类化合物可与PTP1B酶很好的结合,建立的CoMFA和CoMSIA模型均具有良好的预测能力,为该类化合物进一步设计成新的候选化合物提供理论依据。

帕瑞昔布钠有关物质的合成

目的为了提高对帕瑞昔布钠原料药及其关键中间体的质量控制,本文合成了帕瑞昔布钠的3个有关物质A~C。方法以2-(邻溴苯基)乙酸为起始原料,经氯代、傅克酰化、成肟、环合、脱水、磺酰化及氨化反应得到有关物质A;以2-(乙酰基)溴苯为原料,经偶联、成肟、环合及脱水、磺酰化及氨化反应得到有关物质B;以2-(间溴苯基)乙酸为原料,经氯代、傅克酰化、成肟、环合、脱水、磺酰化及氨化反应得到有关物质C。结果与结论合成的3个有关物质的结构均经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、HRMS谱确证,化学纯度大于98%,可满足帕瑞昔布钠的分析方法开发要求,为帕瑞昔布钠的杂质研究和质量控制提供科学依据。

大麻二酚(Cannabidiol,Epidiolex)

2018年6月25日美国FDA批准英国制药公司GW Pharmaceuticals研制的口服液体制剂Epidiolex上市。该药用于辅助治疗两岁以上患儿Lennox-Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征(DS)相关的罕见癫痫。Epidiolex是一种口服高纯度大麻二酚(cannabidiol,CBD)提取物液体制剂,是FDA批准的首个来源于植物的大麻素类处方药[1]。

含有α-氨基醇片段的2H-1,4-苯并噁嗪类化合物的合成研究

目的合成含有α-氨基醇片段的2H-1,4-苯并噁嗪类化合物。方法以邻硝基苯酚类化合物为原料,经与2-溴代羧酸酯的Williamson醚合成、还原硝基成氨基、分子内酯胺解关环酰基化、LiBEt3H还原得到目标化合物。结果与结论合成了9个α-氨基醇型2H-1,4-苯并噁嗪类化合物,其结构经1H-NMR和MS谱表征。该合成方法适合2位无取代或小结构取代的该类型化合物的合成。

上海手性药物工业不对称催化工程技术研究中心招聘启事

复旦大学陈芬儿院士课题组（手性分子催化与合成工程中心）面向社会公开招聘。【招聘岗位】教授/青年千人/青年研究员/讲师/博士后/科研助理/办公室主任（复旦大学正式编制）。【招聘人数】10人。

甲磺酸沙芬酰胺的合成工艺改进

目的合成抗帕金森药甲磺酸沙芬酰胺并优化其合成工艺。方法以间氟氯苄和对羟基苯甲醛为起始原料,经醚化、醛胺缩合、还原、成盐、纯化得到目标化合物甲磺酸沙芬酰胺。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证。改进后的工艺操作简单,总收率达到60.36%(以间氟氯苄的摩尔质量计),产物纯度达到99.90%,该合成路线适合工业化生产。

Lenvatinib的合成

目的制备lenvatinib,并对其工艺进行改进,以简化操作,提高收率。方法以4-氨基水杨酸(2)为原料,经甲基化,与麦氏酸缩合、高温环合、氯代、氨化,得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6)。以3-氯-4-氨基苯酚(7)为原料,经与氯甲酸苯酯及环丙胺反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(8)。最后中间体6和8在叔丁醇钾的作用下反应得到lenvatinib(1)。结果与结论目标化合物结构经核磁共振氢谱、红外、质谱确证,总收率为34.35%(以4-氨基水杨酸计),纯度99.50%。改进后的合成方法操作简便、收率较高。

他司美琼-Ⅱ

他司美琼（tasimelteon）是Vanda制药公司开发的用于治疗盲人非24 h睡眠觉醒障碍的药物,以更新公告完善适应症信息的方式于2014年10月2日再次获得FDA批准[1],它是FDA批准的首个用于治疗该适应症的新药,经过快速优先审批程序并被授予孤儿药资格。商品名为Hetlioz,该药为硬胶囊剂,曾经于2014年1月31日首次获得美国FDA批准上市[2]。

《中国药物化学杂志》关于拓展报道范围的通知

为了进一步拓展本刊的报道范围、增加信息量、扩大读者群，编辑部决定对本刊的报道范围和报道方向进行调整，例如：近年来增加了药物合成过程中相关杂质的合成、分离、鉴定方面的文章，今后将进一步拓展报道范围，拟增加以下几个方面的文章：①手性化合物、手性异构体的合成、分离、鉴定的文章，以及晶型类药物的合成文章；

《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》刊物简介

为推动亚洲药物制剂科学的发展、为全球药学事业的发展做出贡献，沈阳药科大学与汉草坊医药有限公司联合创办了《亚洲药物制剂科学》杂志，即AsianJournalofPharmaceuticalSciences（AJPS，ISSN1818-0876）。本刊以理论与实践、新颖性与实用性相结合为宗旨，报道药学研究的新进展、新成果、新动向、新技术及药物在临床应用与实践方面的最新动态和成果。内容涵盖控释药物系统、靶向药物传递系统、物理药剂学、药效动力学、药物动力学、基因药学、生物药剂学、药物与前体药物设计、药物分析、药物稳定性、质量控制、制药工程学和材料科学等方面的科技动态和科研成果，并辟有专论、综述、研究全文、短文、快报等专栏。