新型冠状病毒治疗药物中和抗体临床应用进展

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球范围内持续流行,严重威胁人类生命健康,开发有效治疗药物尤为重要.中和抗体作为一种特异性抗病毒治疗药物,药品研发和临床应用都取得较快进展,目前已有部分中和抗体获得紧急使用授权,应用于COVID-19患者的治疗.因此本文对中和抗体类新型冠状病毒治疗药物的临床应用及有效性、安全性进行综述,以期为临床用药提供参考.

醋酸烯诺孕酮对脂多糖诱导的急性肺损伤的调节作用

目的:通过体内、体外实验探讨醋酸烯诺孕酮(nestorone,NES)对脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)模型的调节作用.方法:通过体外培养A549细胞,以MTT法检测细胞存活率并以酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定炎性细胞因子分泌.建立ALI小鼠模型并以NES预干预,以肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中总细胞计数、细胞分类计数并通过H&E检测各组肺部炎症反应程度,同时分析肺干湿比和BALF总蛋白含量.最后检测NES对ALI小鼠生存状态的影响.结果:NES无细胞毒性(10-4~100μmol·L-1)且NES(1和10μmol·L-1)显著抑制LPS诱导的A549细胞促炎因子的分泌.体内研究发现NES的预处理可有效缓解小鼠肺部急性炎症损伤,表现为降低BALF总细胞数、中性粒细胞数、巨噬细胞数和淋巴细胞数,减少蛋白渗出,降低炎性因子[白介素-6(IL-6)、趋化因子配体1(CXCL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]的分泌且延长小鼠生存期和生存率.结论:NES可显著抑制LPS诱导的A549细胞和ALI小鼠肺部的炎症反应,延长ALI小鼠生存期和生存率.

毒性病理学及人工智能数字组织图像分析质量控制概述

随着人工智能和机器学习的快速发展,人工智能对全切片图像的诊断几乎可以媲美病理学家,建立人工智能算法需要大量的数字组织图像训练集数据。数字组织图像分析是通过各种算法分析全切片图像,并从其中提取大量复杂的定量数据集。数字组织图像分析的质量控制不仅非常重要,而且是确保建立高质量数据集和AI算法的基础和前提。本文简要概述了全切片图像的质量控制策略、数字组织图像分析的影响因素和质量控制方法、数字组织图像分析结果的质量控制方法、毒性病理学家在数字组织图像分析中的作用、数据解释和报告以及数字组织图像用于毒性病理学诊断及AI的挑战,以期为我国药物非临床安全性评价毒性试验中使用全切片图像进行毒性病理学诊断及建立AI各种算法提供一定参考。

金果榄质量HPLC评价研究

目的:建立同时测定金果榄药材中古伦宾、蜕皮激素和生物碱类成分的含量的方法,并寻找金果榄药材中的质量差异标志物。方法:采用HPLC法同时测定古伦宾、蜕皮激素、非洲防己碱、药根碱和巴马丁的含量,并以检测出的含量为指标,结合聚类分析和偏最小二乘判别分析进一步确定金果榄药材中的质量差异标志物。结果:测定方法精密度、稳定性和重复性良好,聚类分析和偏最小二乘判别分析结果均显示20批样品可分为三大类,变量权重结果证实非洲防己碱、古伦宾、巴马汀为金果榄药材主要质量差异标志物。结论:所建方法利用DAD检测器特性,同时监测多个波长,方便快捷,能显著提高药材质量控制效率;聚类分析和偏最小二乘判别分析结果也可为金果榄药材种植、栽培提供依据。

阿尔茨海默病的小干扰RNA疗法药物递送研究进展

阿尔茨海默病是一种起病隐匿的神经退行性疾病,现有的治疗药物仅能延缓疾病进展,缓解症状。小干扰RNA通过切割编码靶基因的mRNA,显示出治疗阿尔茨海默病的潜力,但将小干扰RNA稳定递送至病灶需要克服诸多挑战。本文描述了阿尔茨海默病的病理机制、现有药物靶点、小干扰RNA疗法的优点与挑战、跨血脑屏障递送系统的研究进展、新型小干扰RNA递送系统和正在进行的阿尔茨海默病药物临床试验等,力求为用于阿尔茨海默病的小干扰RNA疗法的相关研究提供借鉴和参考。

第一款儿童生长激素缺乏症治疗长效制剂lonapegsomatropin-tcgd

lonapegsomatropin-tcgd(商品名:Skytrofa^(TM))是美国FDA批准的第1款用于儿童生长激素缺乏症治疗的长效制剂,可在1周内持续释放生长激素,每周仅需注射1次。与传统的每日注射生长激素疗法相比,lonapegsomatropin-tcpd可通过降低给药频次提升患者依从性,从而改善治疗效果。临床研究证实,与生长激素相比,每周1次的lonapegsomatropin-tcpd在第52周显示出更高的年化身高增长速率。本文就lonapegsomatropin-tcgd的作用机制、药动学、临床疗效、安全性、药物相互作用等方面进行述评。

原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床研发进展

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病,最终可导致肝纤维化及肝硬化,发病机制尚不完全明确。随着对疾病的认识及临床诊断水平的提高,我国PBC患病率呈上升趋势。目前,国际上被正式批准用于PBC的治疗药物仅有熊去氧胆酸和奥贝胆酸,治疗选择有限,存在未满足的临床需求。国内外有多个不同靶点的药物正在研发,通过干预胆汁酸形成、分泌、排泄等步骤,拟为PBC治疗提供新的药物选择。本文简要概述PBC治疗领域已批准药物的临床研发经验和在研药物的临床进展,以期为该类药物临床研发和评价提供参考。

本维莫德的单次给药和重复给药毒性研究

目的:观察皮下注射给予本维莫德的单次给药和重复给药毒性反应,为临床安全用药提供依据。方法:单次给药毒性研究通过皮下注射方式一次性给予受试动物本维莫德2000 mg·kg^(-1)(小鼠)或500 mg·kg^(-1)(家兔),给药后连续观察14~15 d,记录受试动物毒性反应及死亡情况。重复给药毒性研究通过皮下注射方式给予本维莫德40,100,200 mg·kg^(-1)·d^(-1)(大鼠)或30,60,150 mg·kg^(-1)·d^(-1)(家兔),连续注射6个月,给药结束后观察1个月。每日观察实验动物一般情况,每周测量实验动物体重及摄食量,末次给药终止后24 h,每组取50%受试动物(雌雄各半)进行血液生化学及病理学检查。剩余受试动物停药1个月,同前完成相应指标检查。结果:小鼠单次给药的无可见有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)剂量为2000 mg·kg^(-1),家兔单次给药的NOAEL剂量为500 mg·kg^(-1)。大鼠6个月重复给药的NOAEL剂量为200 mg·kg^(-1),家兔6个月重复给药的NOAEL剂量为150 mg·kg^(-1)。结论:本维莫德安全性良好。

银杏叶制剂治疗抑郁症有效性及安全性的Meta分析

目的:系统评价银杏叶制剂联合西药治疗抑郁症的有效性及安全性。方法:通过计算机检索CNKI,CBM,Pubmed等6个数据库,收集公开发表的与银杏叶制剂治疗抑郁症相关的随机对照试验研究,共检索到文献242篇,最终筛选到符合纳入及排除标准的文献共12篇。然后应用Revman 5.3软件对银杏叶制剂联合西药治疗抑郁症有效性及安全性进行Meta分析。结果:Meta分析结果显示,银杏叶制剂联合西药治疗抑郁的临床疗效方面优于西药常规治疗组,OR=2.48,95%CI(1.77,3.45),P<0.00001。同时,联合应用银杏叶制剂可降低HAMD量表评分,改善抑郁症状,MD=-3.22,95%CI(-4.25,-2.19),P<0.00001。结论:银杏叶制剂治疗组与西药常规治疗组比较,可提高治疗抑郁的临床疗效,改善抑郁症状,降低HAMD评分,并可降低西药的不良反应。

如何建立方法的分析目标概要

方法的分析目标概要(ATP)是药品分析方法研发和全生命周期管理中的关键内容,该内容在2022年最新发布的ICH Q14和USP〈1220〉中明确提出。本文结合国内外对分析方法全生命周期研究的最新进展,详细探讨了ATP的建立步骤,即:(1)收集相关先验知识。(2)根据所需检测的相关关键质量属性(CQA),确定需报告的方法性能特性。(3)研究并制定相应性能特性的接受标准。(4)采用回顾性研究方式构建已有方法的ATP。(5)ATP的优化更新。期望本文能为国内外方法学研究者提供参考,为分析方法的建立和全生命周期评估带来便利。

咳嗽治疗靶点及其新药研究进展

咳嗽是一种复杂的神经生理反射。咳嗽感受器以受体和离子通道的形式位于气道感觉神经末梢,在受到刺激后产生信号,经迷走神经传入脑干咳嗽中枢,再经传出神经活化相应肌群产生咳嗽。因而,将咳嗽感受器作为咳嗽治疗靶点成为镇咳新药研发的热点。本文介绍了目前咳嗽治疗的靶点以及镇咳新药研发的进展,以期为镇咳新药的研发提供参考。

国际药品监管科学起源、定义与特征的若干思考

药品监管科学是近年来国际社会高度关注的药品领域的前沿课题。目前,不同国家和地区药品监管产业基础不同、发展阶段不同、面临的突出问题不同,药品监管科学关注的重点和需要破解的难题也有所不同。药品监管科学起源的观点启示,要从新时代的到来和新力量的产生深入思考药品监管科学的出现与发展。药品监管科学定义和特征的论点启示,要围绕聚焦药品监管规律、围绕监管突出问题、服务监管科学决策来推动和发展监管科学,开发监管新工具、新标准和新方法,培育监管新理念、新制度和新机制。

β-石竹烯通过激活HSF1/HSP70通路减轻大鼠脑缺血再灌注损伤

目的:探究β-石竹烯(β-caryophyllene,BCP)通过激活热休克转录因子1(heat shock factor 1,HSF1)/热休克蛋白70(heat shock proteins 70,HSP70)通路减轻大鼠脑缺血再灌注(cerebral ischemia-reperfusion,CIR)损伤的机制。方法:将雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、BCP低、中、高剂量组(204,306,408 mg·kg^(-1))、BCP(306 mg·kg^(-1))+Kribb11组和Kribb11组。采用线栓法建立大鼠CIR模型,再灌注24 h后进行神经行为学评分;2,3,5-三苯基氯化四氮唑染色法测定脑梗死体积;苏木精-伊红染色、尼式染色观察皮层神经元病理变化;蛋白印迹法检测大鼠脑皮层中HSP70,HSF1,p-HSF1和凋亡相关蛋白(Chop,Caspase 3,Bcl2,Bax)的蛋白表达;免疫荧光染色检测p-HSF1和HSP70蛋白表达;Tunel染色检测细胞凋亡水平;化学比色法检测皮层组织中丙二醛(MDA)含量和总超氧化物歧化酶(SOD)及Caspase 3活性。结果:与模型组相比,BCP组大鼠脑梗死体积明显降低(P<0.01),组织中HSF1,p-HSF1,HSP70和Bcl2蛋白表达显著增加(P<0.01),Bax,Chop,Caspase 3蛋白表达均明显减少(P<0.01),组织中MDA含量减少(P<0.01)和SOD的活性增加(P<0.01),Caspase 3酶活性显著降低(P<0.05),细胞凋亡减少,从而改善了缺血再灌注损伤;与BCP组相比,BCP+Kribb11组中Kribb11拮抗了BCP的疗效作用,HSF1,p-HSF1和HSP70蛋白表达显著减少(P<0.05,P<0.01),组织氧化应激水平升高,皮层细胞死亡增多,CIR损伤加重。结论:BCP能够降低氧化应激水平,抑制细胞凋亡,从而改善大鼠CIR损伤,其机制可能与激活HSF1/HSP70通路有关。

利用LC-MS/MS法解析化学修饰型胰岛素类似物的氨基酸序列

目的:德谷胰岛素和地特胰岛素是以长链脂肪酸化学修饰为代表的第3代胰岛素类似物,有必要建立专属性强、灵敏度高的LC-MS/MS法测定化学修饰型胰岛素类似物的氨基酸序列。方法:氨基酸序列测定方法的色谱参数为ACQUITY UPLC peptide BEH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm, 1.7μm, 300A),流动相A为0.1%甲酸/水溶液,流动相B为0.1%甲酸/乙腈溶液,梯度洗脱,流速0.3 mL·min^(-1);质谱参数为MSE采集模式,碰撞能量为30~40 eV。结果:德谷胰岛素和地特胰岛素序列覆盖率良好,化学修饰位点的碎片离子y1&可检出,中高强度离子的离子强度RSD在15%之内,可有效区分与其他未修饰胰岛素的序列。结论:建立了重复性好、专属性强和耐用性好的脂肪侧链修饰型胰岛素类似物氨基酸序列LC-MS/MS方法,为该类产品序列结构的研究方法提供了借鉴意义。

五酯胶囊对肾病综合征患者他克莫司血药浓度及临床疗效影响的文献分析

目的:分析五酯胶囊对他克莫司血药浓度及临床疗效的影响。方法:检索万方数据库、知网、维普中文数据库,收集五酯胶囊影响肾病综合征患者他克莫司血药浓度及临床疗效的相关研究,纳入符合标准的文献,提取有效数据,采用SPSS 27.0统计学软件进行分析,探索五酯胶囊对肾病综合征患者他克莫司血药浓度、临床疗效及安全性影响。结果:共纳入4篇文献,统计学分析结果显示五酯胶囊能提高他克莫司血药浓度及标准化血药浓度,差异具有统计学意义(P<0.05)。联合用药组24 h尿蛋白定量低于单独用药组,血浆白蛋白水平高于单独用药组。结论:五酯胶囊可显著提高肾病综合征患者他克莫司血药浓度及临床疗效。

纳米制剂联合微针透皮给药研究进展

近年来,微针技术因其独特的打开角质层屏障机制被广泛用于经皮给药研究中。纳米技术因其卓越的溶解度高、药物稳定性高、靶向释药及缓控释等性能,在经皮给药领域也受到了广泛的关注。然而,研究者发现上述2种技术也存在明显的缺陷,如微针技术无法提高难溶性药物的溶解度,而纳米制剂的角质层穿透能力较差,从而限制了这2种技术在透皮给药领域的应用价值。目前已有部分学者尝试将纳米制剂与微针联合应用以改善药物理化性质,并实现药物的靶向递送药物、控制药物释放,以此协同增强药物经皮递送效果,促进药物高效应用。因此,本文将简介部分微针及纳米制剂的透皮优势与不足,并总结纳米制剂联合微针的优势、应用及展望。

美国“专利舞蹈”制度研究及启示

本文旨在研究“专利舞蹈”制度,为完善中国生物制品专利纠纷早期解决机制提供建议。在厘清“专利舞蹈”制度特征、程序以及相应意义的基础上,比对中美生物制品专利纠纷早期解决机制的异同,探究中国生物制品专利纠纷早期解决机制的完善方法。“专利舞蹈”特征为“非强制性”和“软链接”,程序包括信息交换、信息公示、谈判诉讼范围、第一阶段诉讼、第二阶段诉讼等。“专利舞蹈”作用体现在四方面:①“非强制性”保障生物类似药企业权益。②“软链接”利于生物类似药尽快获批。③通过诉前交流和谈判提高诉讼质量。④通过信息公示制度降低专利侵权风险。我国初步构建了生物制品专利纠纷早期解决机制,但是机制特征和程序尚不完善。今后,我国可参照“专利舞蹈”相关经验,通过完善诉前交流和谈判程序,实现“软链接”,强化生物制品专利披露力度等方法,进一步完善生物制品专利纠纷早期解决机制。

LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中曲札茋苷及其药动学研究

目的:建立LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中曲札茋苷的浓度,并用该方法研究其在Beagle犬体内的药动学特征。方法:以虎杖苷为内标,血浆样品采用甲醇沉淀的方式分离蛋白并离心取上清进样,色谱柱为Kromasil^(■)C_(18)柱(150 mm×2.1 mm)。以10 mmol·L^(-1)甲酸铵水溶液和乙腈为流动相,梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^(-1)。监测的离子对分别为m/z 405.1~243.0(曲札茋苷)和m/z 389.1~226.9(虎杖苷)。Beagle犬采用静脉输注(iv gtt)的方式给予不同剂量的药物,不同时间点取样,测定其血浆中曲札茋苷的浓度。由DAS 2.0计算药动学参数。结果:血浆中曲札茋苷在1.0~200.0 ng·mL^(-1)范围内线性关系良好(r=0.9998),批内和批间精密度(RSD)均<15%。Beagle犬iv gtt给予不同剂量的曲札茋苷后,曲札茋苷的t_(1/2)为(53.3±15.5),(52.1±14.4)和(55.1±16.1)min,AUC_(0→t)为(15358±1815),(52401±3315)和(203419±43778)μg·min·L^(-1)。结论:本方法快速简便、灵敏度高、准确性好,适用于曲札茋苷的血药浓度测定和药动学研究。

首个靶向β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物aducanumab

aducanumab是一种可定向清除蓄积的可溶和不可溶性β-淀粉样蛋白斑块的人源化单克隆抗体。大脑中β-淀粉样蛋白斑块蓄积是阿尔茨海默病的病理特征之一。2021年6月,aducanumab获得美国FDA加速批准上市,用于治疗阿尔茨海默病,本文对其作用机制、药理作用、药动学、临床研究等进行综述。

猫眼草酚D抑制小鼠急性肺损伤的作用及其机制研究

目的:探讨怀菊花茎叶中猫眼草酚D(chrysosplenol D,CD)对脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)所致小鼠急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的预防作用并初步探讨其作用机制。方法:用LPS诱导ALI模型,苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理学变化;流式细胞术检测原代肺细胞凋亡和活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平;酶法检测肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量;ELISA法检测肺泡灌洗液中炎症因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平;Western blot法检测Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)-NOD样受体热蛋白结构域3(NOD-like receptor thermal protein domain 3,NLRP3)炎症小体通路相关蛋白。结果:在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中,猫眼草酚D能使肺脏病理变化有所改善;原代肺细胞凋亡率和ROS水平降低;GSH-Px, SOD水平显著升高,MDA降低;IL-6,IL-1β和TNF-α水平显著降低;TLR4,NLRP3和髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)及IL-1β蛋白水平降低。结论:怀菊花茎叶中猫眼草酚D可能通过调节TLR4-NLRP3通路降低炎症、氧化应激与凋亡水平从而改善脂多糖诱导的急性肺损伤。