模型引导抗菌药物剂量优化的相关考虑

模型引导的抗菌药物剂量优化在抗菌药物的研发及上市后变更给药方案中具有重要价值。国内抗菌药物在应用模型方法支持剂量优化时,经常出现缺乏充足可靠数据、缺乏对特殊人群给药方案探索等问题。本文根据作者实际工作经验,结合模型引导剂量优化在抗菌药物应用中的具体案例,对模型引导剂量优化在创新抗菌药物研发、特殊人群给药方案选择及上市后给药方案变更中的相关问题进行讨论,以期为国内抗菌药物研发及上市后给药方案的选择提供参考。

米拉贝隆缓释片在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评价米拉贝隆缓释片受试制剂和参比制剂在空腹/餐后条件下的生物等效性。方法本试验用随机、开放、单剂量、四周期、两序列、自身交叉设计。空腹与餐后试验分别入组32例健康受试者,随机在空腹或餐后条件下口服米拉贝隆缓释片受试或参比制剂50 mg。用液相色谱串联质谱法测定血浆中米拉贝隆浓度,用Phoenix WinNonlin(8.2版本)软件计算药代动力学参数,并评价生物等效性。结果空腹试验米拉贝隆受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(43.91±21.40)和(40.82±24.94)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(464.45±149.01)和(452.67±157.63)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(501.64±162.39)和(488.70±173.81)h·ng·mL^(-1)。餐后试验米拉贝隆受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(16.90±8.94)和(16.90±9.66)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(247.09±82.53)和(243.22±78.20)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(269.58±86.52)和(265.66±81.89)h·ng·mL^(-1)。空腹和餐后试验,受试制剂与参比制剂AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)和C_(max)几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%。结论米拉贝隆缓释片两制剂具有生物等效性。

泛癌分析揭示SPP1与多种肿瘤的临床预后相关性

目的通过生物信息学方法分析分泌性磷酸蛋白(SPP1)在肿瘤中的功能作用,评估在人类泛癌中的差异表达和预后价值。方法癌症样本数据来自the Cancer Genome Atlas(TCGA)、Genetype-tissue Expression(GTEx)数据库,利用CPTAC数据库研究SPP1在泛癌中的基因差异表达,利用GEPIA2数据库研究SPP1与患者生存预后之间的相关性,利用CbioPortal工具评估SPP1在32种肿瘤中的基因突变改变形式。结果在32种肿瘤类型中,SPP1 mRNA表达在8种癌症中有差异,仅在肾透明细胞癌中蛋白表达下降,其余癌症中蛋白表达均增加,基因的表达在肿瘤分期中具有特异性;SPP1 mRNA的表达与患者的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)呈负相关;SPP1在肿瘤中的基因活性与低甲基化相关,即低甲基化可以激活致癌基因进而影响肿瘤细胞的生成、凋亡、增生,进一步影响肿瘤的发生发展;SPP1以错义突变为主要基因突变形式,基因的改变与前列腺癌、胃癌患者较差的预后相关。结论基于泛癌分析成功验证了SPP1在人类癌症中的特异性,特异性表达与癌症患者的临床预后紧密相关,说明SPP1可以作为癌症预后的靶点。

阿兹夫定片在健康成年及老年受试者中单次和多次给药的药代动力学研究

目的评价单次口服和多次口服阿兹夫定片在中国健康成年及老年受试者中的药代动力学特征及安全性。方法本研究采取开放、平行方案设计。试验分为2个试验组:健康成年受试者组和健康老年受试者组,分别入组12例受试者。入组的受试者首先进行单次给药,空腹口服阿兹夫定片5 mg,经3 d清洗期后进入多次给药阶段,空腹口服阿兹夫定片5 mg·d^(-1),连续给药7 d。结果单次给予阿兹夫定片5 mg后,健康成年受试者C_(max),AUC_(0-∞)分别为(4.76±2.12)ng·mL^(-1),(6.53±2.20)ng·mL^(-1)·h,T_(max),t_(1/2)的中位数分别为0.75,1.87 h;健康老年受试者平均C_(max),AUC_(0-∞)分别为(6.40±3.25)ng·mL^(-1),(9.50±3.70)ng·mL^(-1)·h,T_(max),t_(1/2)的中位数分别为0.63,2.66 h。连续7 d给予阿兹夫定片5 mg后,健康成年受试者C_(max,ss),AUC_(0-∞,ss)分别为(3.26±1.61)ng·mL^(-1),(5.38±2.19)ng·mL^(-1)·h,T_(max,ss),t_(1/2,ss)的中位数分别为0.88,2.13 h;健康老年受试者平均C_(max,ss),AUC_(0-∞,ss)分别为(3.97±2.09)ng·mL^(-1),(6.71±3.26)ng·mL^(-1)·h,T_(max,ss),t_(1/2,ss)的中位数分别为0.75,2.56 h。单次给药后,健康老年人和健康成年人C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均数比值及其90%置信区间分别为128.37%(88.23%~186.76%)、139.93%(105.42%~185.72%)、140.03%(106.33%~184.41%)。连续7 d给予阿兹夫定片5 mg,健康老年人和健康成年人C_(max,ss)、AUC_(0-t,ss)和AUC_(0-∞,ss)的几何均数比值及其90%置信区间分别为118.66%(80.83%~174.20%)、118.41%(83.60%~167.69%),118.95%(84.78%~166.89%)。结论单次及多次口服阿兹夫定片后,健康老年人与健康成年人相比,系统暴露均有所提高。健康老年人服用阿兹夫定片后,其不良事件和药物不良反应发生的种类、严重程度和发生率与健康成年人相比无明显差异,安全性耐受性良好。

TAS-102联合奥沙利铂对肝细胞癌SNU-449细胞增殖、迁移和侵袭以及凋亡的影响

目的探究曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)联合奥沙利铂(L-OHP)对肝细胞癌SNU-449细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响及其可能机制。方法将SNU-449细胞分为对照组(正常培养)、TAS-102组(2μg·mL^(-1)TAS-102)、奥沙利铂组(1.2μg·mL^(-1)L-OHP)以及联合组(2μg·mL^(-1)TAS-102+1.2μg·mL^(-1)L-OHP)。以细胞计数盒8法检测细胞的增殖能力;以Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力;以流式细胞术分析细胞的凋亡率;以蛋白质印迹法检测细胞中B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的蛋白表达水平。结果对照组、TAS-102组、奥沙利铂组和联合组细胞的存活率分别为(100.00±2.98)%、(80.26±5.55)%、(78.49±5.76)%和(47.82±4.26)%,细胞迁移数量分别为436.83±27.50、228.17±15.87、171.67±19.49和113.83±11.34,细胞侵袭数量分别为332.67±19.95、205.33±13.65、219.67±14.49和116.83±11.30,凋亡率分别为(2.32±0.07)%、(6.74±0.24)%、(6.37±0.18)%和(10.67±0.41)%,Bax蛋白相对表达水平分别为0.28±0.01、0.53±0.03、0.75±0.03和1.11±0.03,Bcl-2蛋白相对表达水平分别为0.65±0.03、0.32±0.02、0.23±0.02和0.13±0.01,E-cadherin蛋白相对表达水平分别为0.15±0.01、0.24±0.02、0.35±0.02和0.64±0.02,Vimentin蛋白相对表达水平分别为0.65±0.03、0.27±0.01、0.34±0.02和0.18±0.01。各给药组与对照组比较,联合组与单药组比较,以上指标在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论TAS-102和奥沙利铂协同增强抑制SNU-449细胞的增殖、迁移和侵袭以及促凋亡作用,其机制可能与促进Bax和E-cadherin蛋白以及抑制Bcl-2和Vimentin蛋白表达有关。

蟾毒灵通过JAK2/STAT3信号通路抑制结直肠癌细胞的作用

目的探索蟾毒灵通过Janus激酶2(JAK2)/信号转导子和转录激活子3(STAT3)通路抑制结直肠癌增殖、迁移和侵袭的机制研究。方法将人结直肠癌HT29细胞随机分为对照组和低、中、高剂量实验组;对照组细胞不做处理,低、中、高剂量实验组细胞分别给予2.5、5.0、10.0μmol·L^(-1)的蟾毒灵处理48 h。用FLAG STAT3慢病毒感染HT29细胞后,细胞分为慢病毒感染组、高剂量实验+慢病毒感染(10.0μmol·L^(-1))组。用细胞计数试剂盒8(CCK-8)法检测细胞存活率;用克隆实验验证细胞增殖率;用Transwell实验验证蟾毒灵作用后细胞的迁移能力;用蛋白质印迹(Western blot)法检测慢病毒转染效率以及细胞相关蛋白表达情况。结果药物作用48 h后,对照组和低、中、高剂量实验组细胞数分别为(1003.25±255.53)、(698.00±152.25)、(562.13±31.56)和(449.50±82.40)个,侵袭细胞数分别为(932.00±188.84)、(742.22±108.64)、(514.67±124.82)和(343.56±86.42)个,p-JAK2蛋白相对表达水平分别为1.37±0.27、0.97±0.06、0.74±0.06和0.39±0.12;对照组、高剂量实验组、慢病毒感染组、高剂量实验+慢病毒感染组细胞数分别为(906.88±211.71)、(389.00±143.08)、(1279.38±210.34)和(604.75±12.52)个,侵袭细胞分别为(671.22±44.74)、(246.11±28.16)、(1080.78±119.13)和(574.78±16.23)个。中、高剂量实验组的细胞增殖数量、细胞侵袭数量和p-JAK2蛋白相对水平与对照组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);高剂量实验组、慢病毒感染组、高剂量实验+慢病毒感染组细胞增殖数量、细胞侵袭数量与对照组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论蟾毒灵可通过激活JAK2/STAT3信号通路抑制结直肠癌增殖、迁移和侵袭。

碳青霉烯类常用药物致中枢神经系统不良反应的主动监测研究

目的获取3种碳青霉烯类药物相关中枢神经系统药物不良反应(CNS-ADR)的发生率和临床特征,为临床安全用药提供参考。方法基于临床药物不良事件(ADE)主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ(ADE-ASAS-Ⅱ),回顾性自动监测某三甲医院2022年1月至2022年12月用亚胺培南西司他丁钠、美罗培南和比阿培南住院患者,计算相关CNS-ADR发生率,并对阳性病例的基本情况、疾病情况、药物应用情况、ADR发生时间及临床表现进行描述性统计分析。结果本研究共纳入2482例用药患者,用药2709例次,发生CNS-ADR的阳性病例共93例次,3种药物总发生率3.43%,其中亚胺培南西司他丁钠3.98%、美罗培南3.51%、比阿培南2.78%。93例次发生CNS-ADR的阳性病例的适应证主要为肺部感染(59.13%)、腹腔感染(25.80%);发生时间多在用药后7 d内;临床表现多样,焦虑/烦躁不安最常见,严重病例中,癫痫出现最多。联用质子泵抑制药、头孢类药物的阳性病例占比较大,50.54%的阳性病例具有手术史,69.89%的阳性病例合并电解质紊乱。结论临床使用碳青霉烯类药物应根据患者实际情况制定个体化用药方案,用药期间尤应密切关注合并肾疾病、电解质紊乱,以及既往有手术史、神经系统疾病史的患者,以降低CNS-ADR的发生风险。

国家药监局药审中心关于发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》的通告(2023年第60号)

为指导和规范细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备和临床研发要素考虑等工作,以提高沟通交流效率,促进细胞和基因治疗产品的临床研发,药审中心组织制定了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》(见附件)。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自2023-12-28起施行。

EGFR激活的肌成纤维细胞促进胰腺癌转移

研究者表示,胰腺导管腺癌(PDAC)的预后很差。癌症相关成纤维细胞(CAF)是公认的潜在治疗靶点,但由于对这些异质性细胞群了解甚少,限制了有效治疗策略的开发。研究者之前发现转化生长因子β(TGF-β)是肌成纤维细胞CAF(myCAF)的主要驱动因子。

国家药监局药审中心关于发布《新药临床安全性评价技术指导原则》的通告(2023年第59号)

引自:国家药品监督管理局药品审评中心.国家药监局药审中心关于发布《新药临床安全性评价技术指导原则》的通告(2023年第59号)[EB/OL].2023-12-01[2023-12-05].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/82a8d924630f4a087295bb6a270db1cd.新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础。为给新药临床安全性评价提供科学的方法和技术指导,药审中心组织制定了《新药临床安全性评价技术指导原则》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础,应贯穿于研发和上市的全生命周期,包括临床试验期间、申报上市申请时、以及上市后的安全性评价。本指导原则重点关注新药上市前两个阶段的临床安全性评价。

维库溴铵下调lncRNA FGD5-AS1对胃癌细胞HGC-27增殖和凋亡特性的影响

目的探讨维库溴铵对胃癌细胞恶性生物学行为的影响及分子机制。方法将胃癌细胞HGC-27分为对照组、低剂量实验组、中剂量实验组、高剂量实验组、si-NC组、si-FGD5-AS1组、pcDNA-FGD5-AS1组、pcDNA组、高剂量+pcDNA组、高剂量+pcDNA-FGD5-AS1组。对照组常规培养,低、中、高剂量实验组分别用5、10、20μmol·mL^(-1)维库溴铵处理,si-FGD5-AS1组和si-NC组分别转染lncRNA FGD5-AS1干扰表达载体及其阴性对照质粒,pcD⁃NA-FGD5-AS1组和pcDNA组分别转染lncRNA FGD5-AS1过表达载体及其阴性对照质粒,高剂量+pcDNA-FGD5-AS1组和高剂量+pcDNA组分别转染lncRNA FGD5-AS1过表达载体及其阴性对照质粒后用20μmol·mL^(-1)维库溴铵处理。用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测细胞活性,用流式细胞术检测细胞凋亡情况,用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测FGD5-AS1表达水平。结果对照组、高剂量实验组、si-NC组、si-FGD5-AS1组、pcDNA组、pcDNA-FGD5-AS1组、高剂量+pcDNA组、高剂量+pcDNA-FGD5-AS1组的细胞活性分别为1.31±0.07、0.58±0.03、1.31±0.06、0.51±0.03、1.29±0.08、1.68±0.15、0.59±0.03和1.16±0.06,细胞凋亡率分别为(6.49±0.44)%、(23.52±0.98)%、(6.42±0.44)%、(26.75±0.97)%、(6.72±0.38)%、(2.56±0.19)%、(23.56±1.04)%和(11.65±0.47)%,lnc RNA FGD5-AS1表达水平分别为1.00±0.05、0.37±0.02、0.99±0.05、0.21±0.02、1.00±0.03、2.98±0.12、0.38±0.02和0.87±0.05。高剂量实验组的上述指标与对照组比较,si-FGD5-AS1组的上述指标与si-NC组比较,pcDNA-FGD5-AS1组的上述指标与pcDNA组比较,高剂量+pcDNA-FGD5-AS1组的上述指标与高剂量+pcDNA组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论维库溴铵可能通过下调lnc RNA FGD5-AS1抑制HGC-27细胞增殖,促进细胞凋亡。

针对丙酰酸血症的第1个人体Ⅰ/Ⅱ期mRNA试验的中期分析

丙酸血症是一种罕见的疾病,由于丙酰辅酶A羧化酶α或β(propionyl-coenzyme A carboxylaseαorβ,PCCA or PCCB)亚基的缺陷导致有毒代谢物的积累,并引发反复的、危及生命的代谢失代偿事件。本研究报告了一项首次在人类进行的Ⅰ/Ⅱ期开放标签剂量优化研究及扩展研究的中期分析,评估mRNA-3927的安全性和有效性,这是一种编码PCCA和PCCB的双重mRNA治疗。截至2023-05-31,共有16例参与者在5个剂量队列中入组。其中12例参与者完成了剂量优化研究并参与了扩展研究。共计施用346次静脉注射mRNA-3927。未发生剂量限制性毒性事件。15例参与者(93.8%)报告了出现治疗相关的不良事件。初步分析表明,随着剂量增加,mRNA-3927的暴露量增加,在12个月的治疗期间报告代谢失代偿事件的8例参与者中,代谢失代偿事件的风险降低了70%。

恩格列净治疗急性心肌梗死后心力衰竭患者的临床研究

目的观察恩格列净片治疗急性心肌梗死(AMI)后心力衰竭患者的临床疗效及安全性。方法将AMI后伴发心力衰竭患者随机分为对照组和试验组。对照组给予常规抗心力衰竭治疗;试验组在对照组治疗的基础上,联合口服恩格列净每次10 mg,qd。2组患者均治疗6个月。比较2组患者的临床疗效、心功能指标、心功能不全生活质量量表(MLHFQ)评分,以及安全性。结果试验组入组56例,脱落1例,最终有55例纳入统计分析;对照组入组58例,脱落3例,最终有55例纳入统计分析。治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为83.64%(46例/55例)和56.36%(31例/55例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,试验组和对照组的N末端B型脑利钠肽原水平分别为(833.12±112.73)和(1210.93±98.92)pg·mL-1,白细胞介素-6水平分别为(6.07±2.25)和(11.06±3.03)ng·L^(-1),超敏C反应蛋白水平分别为(6.82±2.17)和(13.20±3.18)mg·L^(-1),6 min步行距离分别为(345.15±51.96)和(246.72±57.90)m,左心室射血分数分别为(53.11±5.97)%和(49.65±5.20)%,MLHFQ评分分别为(49.38±9.08)和(60.05±10.07)分,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组发生的药物不良反应有食欲缺乏及头晕,对照组发生药物不良反应有腹胀。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为5.45%和1.82%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。结论恩格列净片能够显著提高AMI后心力衰竭患者的临床疗效,改善患者的心功能和生存质量,且不增加药物不良反应的发生率。

卡瑞利珠单抗用于Ⅲa期NSCLC患者术前新辅助化疗的临床研究

目的观察卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇、顺铂用于Ⅲa期非小细胞肺癌(NSCLC)患者术前新辅助化疗的临床疗效和安全性。方法将Ⅲa期NSCLC患者分为试验组和对照组。对照组第1、8天静脉滴注注射用紫杉醇130 mg·m^(-2),第1天静脉滴注注射用顺铂75 mg·m^(-2),试验组在对照组治疗基础上第1天静脉滴注注射用卡瑞利珠单抗200 mg,2组均治疗2周期。比较2组患者的临床疗效、肿瘤标志物、肿瘤转移标志物、T淋巴细胞亚群,以及进行安全性评价。结果试验组和对照组分别纳入56和59例。治疗后,试验组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为69.64%(39例/56例)和38.98%(23例/59例),疾病控制率(DCR)分别为89.29%(50例/56例)和72.88%(43例/59例),细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)分别为(3.47±0.86)和(4.01±1.24)ng·mL^(-1),,癌胚抗原(CEA)分别为(4.55±0.93)和(5.26±1.04)ng·mL^(-1),,神经元特异性烯醇化酶(NSE)分别为(16.38±2.51)和(19.02±2.95)ng·mL^(-1),,成纤维细胞生长因子(bFGF)分别为(15.82±2.34)和(18.64±2.59)μg·L^(-1),糖类抗原15-3(CA15-3)分别为(22.54±3.10)和(29.41±3.82)ng·mL^(-1),CD4^(+)/CD8^(+)分别为1.42±0.51和1.30±0.32。试验组的上述指标与对照组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组和对照组的药物不良反应主要有中性粒细胞减少、血小板减少、脱发、胃肠道反应、放射性肺炎,2组患者的上述各药物不良反应发生率比较,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论卡瑞利珠单抗联合含铂双药治疗Ⅲa期NSCLC患者疗效显著。

大黄素对脂多糖诱导的胆管上皮细胞炎症反应的影响

目的 探讨大黄素对脂多糖(LPS)诱导的肝内胆管上皮细胞的影响及其作用机制。方法 用LPS方法建立肝内胆管上皮细胞炎症模型。将细胞随机分为对照组(正常培养),模型组(20μg·mL^(-1) LPS),低、中、高剂量实验组(20μg·mL^(-1) LPS+5、10、20μg·mL^(-1)大黄素)和pcDNA-TLR4组(转染pcDNA-TLR4质粒+20μg·mL^(-1) LPS+20μg·mL^(-1)大黄素)。用蛋白质印迹法检测Toll-样受体4(TLR4)、磷酸化核转录因子κB(p-NF-κB)、增殖细胞核抗原(PCNA)、上皮细胞钙黏蛋白(E-cadherin)的表达情况,用细胞计数试剂盒8(CCK-8)实验检测细胞增殖活性,用5-乙炔基-2’-脱氧尿苷(Edu)实验检测细胞增殖情况,用酶联免疫吸附试验法检测炎性因子水平。结果 对照组、模型组、低剂量实验组、中剂量实验组、高剂量实验组和pcDNA-TLR4组的TLR4蛋白相对表达水平分别为0.21±0.02、0.92±0.11、0.74±0.09、0.61±0.06、0.39±0.04和1.37±0.09,p-NF-κB蛋白相对表达水平分别为0.33±0.03、1.03±0.11、0.80±0.08、0.66±0.05、0.41±0.06和0.85±0.08,E-cadherin蛋白相对表达水平分别为1.20±0.10、0.41±0.04、0.58±0.07、0.79±0.06、0.91±0.05和0.58±0.05,Edu阳性细胞率分别为(22.11±1.18)%、(51.78±2.35)%、(43.20±3.76)%、(33.19±3.58)%、(26.96±2.31)%和(41.40±2.74)%,白细胞介素-6(IL-6)水平分别为(9.79±1.35)、(38.69±3.99)、(29.80±3.41)、(25.48±1.50)、(15.63±0.91)和(27.75±3.61) pg·mL^(-1)。对照组的上述指标与模型组比较,各剂量实验组的上述指标与模型组比较,pcDNA-TLR4组的上述指标与高剂量实验组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 大黄素可能通过抑制TLR4/NF-κB/c-myc通路抑制细胞过度增殖和上皮间质转化进而改善LPS诱导的胆管上皮细胞炎性反应。

二氢杨梅素对力竭运动小鼠心肌氧化损伤的影响

目的研究二氢杨梅素(DMY)对力竭运动小鼠心肌氧化损伤的影响。方法将C57BL/6小鼠分为对照组、模型组、阳性对照组和低、中、高剂量实验组,每组10只。对照组、模型组小鼠灌胃蒸馏水,低、中、高剂量实验组灌胃浓度为20、40、80 mg·kg^(-1)二氢杨梅素,阳性对照组灌胃100 mg·kg^(-1)Vitamin C,每天1次,连续灌胃4周。给药结束后,用试剂盒法检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)水平,用蛋白质印迹法检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)蛋白相对的表达水平。结果对照组、模型组和低、中、高剂量实验组及阳性对照组的SOD分别为(57.81±6.92)、(26.85±2.74)、(33.68±4.52)、(39.74±3.95)、(48.97±4.26)和(39.22±3.54)U·mg^(-1),MDA分别为(4.72±0.36)、(10.48±1.68)、(8.75±0.82)、(6.43±0.71)、(5.11±0.48)和(6.36±0.64)nmol·mg^(-1),LDH分别为(268.71±23.94)、(726.58±81.26)、(621.32±47.59)、(479.12±50.24)、(337.91±34.99)和(486.15±50.98)U·L^(-1),Nrf2蛋白相对表达水平分别为0.75±0.06、0.19±0.02、0.30±0.04、0.47±0.05、0.63±0.06和0.49±0.06,HO-1蛋白相对表达水平分别为0.83±0.08、0.27±0.05、0.39±0.04、0.52±0.03、0.77±0.07和0.55±0.06。对照组与模型组上述各指标比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);模型组与阳性对照组和低、中、高剂量实验组上述各指标比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论二氢杨梅素可延缓力竭运动小鼠心肌氧化损伤,可能与Nrf2/HO-1通路有关。

螺内酯联合沙库巴曲缬沙坦治疗高血压肾病患者的临床研究

目的 观察螺内酯联合沙库巴曲缬沙坦治疗高血压肾病患者的临床疗效及安全性。方法 将高血压肾病患者随机分为对照组和试验组。对照组予以沙库巴曲缬沙坦100~200 mg·d^(-1),晨服;试验组在对照组基础上联合小剂量螺内酯20 mg·d^(-1),晨服。2组均连续治疗12周。比较2组患者的临床疗效,观察治疗前后患者的血压、尿微量白蛋白(mAlb)、尿β2微球蛋白(β2-MG)及血清胱抑素C(Cys-C)、转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平,以及药物不良反应发生情况。结果 试验组和对照组分别纳入87例、86例患者。治疗后,试验组和对照组总有效率分别为95.40%(83例/87例)和82.56%(71例/86例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,试验组和对照组收缩压分别为(124.65±9.65)和(130.27±8.93)mmHg,舒张压分别为(75.08±7.14)和(80.45±7.35)mmHg, mAlb分别为(42.58±5.65)和(51.28±6.64)mg·L^(-1),尿β2-MG分别为(0.46±0.17)和(0.75±0.25)mg·L^(-1),24 h尿蛋白定量分别为(138.49±46.64)和(216.48±65.27)mg,血清Cys-C分别为(0.63±0.26)和(0.85±0.24)mg·L^(-1),TGF-β1分别为(98.67±21.43)和(112.46±26.72)pg·mL^(-1),CTGF分别为(1 206.54±236.56)和(1 340.51±248.25)pg·mL^(-1),AngⅡ分别为(101.55±17.62)和(115.65±20.08)pg·mL^(-1),在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组和对照组不良反应发生率分别为6.90%(6例/87例)和2.33%(2例/86例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。结论 螺内酯联合沙库巴曲缬沙坦治疗高血压肾病较单纯沙库巴曲缬沙坦治疗能更好地降低血压、改善肾功能、延缓肾纤维化进程,其疗效确切,且安全性较好。

X射线辐射对阿帕替尼在大鼠体内代谢的影响

目的用超高压液相色谱串联四级杆飞行时间质谱技术(UPLC-Q-TOF-MS/MS)分析方法鉴定辐射组和正常组大鼠体内阿帕替尼的代谢产物,探究X射线辐射对阿帕替尼体内代谢的影响。方法将大鼠随机分成4组,辐射1组、辐射2组大鼠进行X射线腹腔照射,照射剂量为2 Gy,正常1组和正常2组大鼠不照射,照射完成后24 h,4组大鼠均灌胃给予45 mg·kg^(-1)阿帕替尼。采集大鼠给药前和给药后的血浆、尿样和粪样。生物样品经固相萃取法处理后进行UPLC-Q-TOF-MS/MS分析,用Peakview和Metabolitepilot软件鉴定阿帕替尼的代谢产物。结果在正常组大鼠体内检测到53个代谢产物,包括46个Ⅰ相代谢产物和7个Ⅱ相代谢产物。在辐射组大鼠体内发现64个代谢产物,包括54个Ⅰ相代谢产物和10个Ⅱ相代谢产物。在正常1组和辐射1组大鼠血浆中代谢产物无差异;与正常2组相比,辐射2组大鼠尿中增加了5个代谢产物,粪中增加了9个代谢产物。阿帕替尼在正常组大鼠体内的主要代谢途径包括氧化、N-脱烷基化、水解、脱氢化、氢化、硫酸酯化、葡萄糖醛酸化。与正常组相比,X射线辐射增加了部分脱氢化代谢产物,新增了甲氧基化代谢产物和S-半胱氨酸结合代谢产物。结论X射线辐射影响了阿帕替尼在大鼠体内的代谢途径,增加了尿和粪中代谢产物种类,这可能是产生“放疗调节药代动力学”现象的直接原因。本研究为临床放化疗中阿帕替尼的剂量调整和合理用药提供研究基础。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抑制药治疗类风湿关节炎的研究现状

类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎症为病理特征的自身免疫性疾病,致残率高。近十余年来,靶向药物的发展已经使得RA患者的结局得到显著改善,但尚有相当比例的患者始终无法实现临床缓解。因此,深入研究潜在的治疗靶点与药物的研发的需求仍然十分迫切。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在RA的发生和发展中发挥重要作用,因此通过阻断GM-CSF的信号转导在RA治疗中具有潜在临床意义。本文旨在汇总目前靶向GM-CSF治疗在RA中的临床研究现状,以期为医药工作者提供最新的信息。